FLASH IN MEDICINA DELLA RIPRODUZIONE- FLASH IN REPRODUCTIVE MEDICINE

7 )  Confronto tra " stimolatori " per la maturazione finale dell'OVOCITA ( cellula uovo )      
-l'obiettivo è quello di confrontare un'AGONISTA dell'Ormone rilasciante le gonadotropine (Leuprolide acetato) con la Gonadotropina Corionica ( hCG ) in un programma universitario di donazione di fertilizzazione in vitro ( In-Vitro Fertilization , IVF ) .
Vengono arruolate un'adeguato numero di "donatrici di ovociti sane " di età compresa tra 21 e 33aa con adeguata riserva ovarica; le donatrici vengono sottoposte a " down-regulation con Cetrorelix ( antagonista selettivo del GnRH, anzi il 1' GnRH antagonista approvato per prevenire il picco prematuro dell' LH ) e successiva somministrazione di Leuprolide acetato ( agonista GnRH ) o di hCG (GONASI ) per la maturazione finale dell'ovocita. - quali sono i risultati ?
-  il N. di ovociti totali, di ovociti maturi( metafase II ), di embrioni , di embrioni crioconservati x ciclo di trattamento, sono stati decisamente " maggiori "  nel gruppo Leuprolide- trattato( GnRHa )  rispetto al al gruppo hCG trattato( GONASI ) , senza peraltro evidenziare tassi di fecondazione, impianto e gravidanza clinica statisticamente differenti nei 2 gruppi.
In conclusione  : - Il maggior N. di embrioni di buona qualità ottenuti , esprimerebbe un " picco di LH " più fisiologico indotto dall'uso di GNRHa( LEUPROLIDE/agonista ) rispetto all'hCG( GONASI ) , molto probabilmente per l'emivita più lunga dell'hCG , che potrebbe causare una " luteinizzazione "eccessiva dei follicoli reclutati, riducendo la qualità degli ovociti.

8 )  Confronto tra " predittori " ( Inibina  B e Ormone antimulleriano ) nelle donne con scarsa " risposta ovarica "( poor risponder) che si sottopongono a "fertilizzazione in vitro/ iniezione intra citoplasmatica di spermatozoi ( In vitro Fertilization/ IntraCytoplasmatic Sperm Injection )    
- Nell'ambito della procreazione medicalmente assistita ( PMA ) sono stati effettuati una serie continua di studi al fine di definire dei " marcatori " in grado di predire la risposta ovarica alla stimolazione ormonale e maggiormente di evidenziare la popolazione delle  donne "poor responder ".
Noi sappiamo quanto una " ridotta risposta ovarica " si rifletta in un " basso tasso di Fertilization " // una scarsa qualità embrionaria, e quindi infine sul successo riproduttivo. Tra i vari marcatori presi in considerazione, l'Ormone Follicolo Stimolante ( FSH ) basale ( non sotto stimolo ) e'quello più frequentemente e da maggio tempo utilizzato .
Segue , la "conta dei follicoli antrali "( Antral Follicle Count , AFC ) associata al  determinazione del volume ovarico ; abbiamo infine due marcatori che non sono altro che " proteine prodotte dalle cellule della granulosa ovarica :
1) Inibina B 
2) AMH (ormone antiMulleriano ) .
La 1' viene prodotta prevalentemente dai follicoli antrali in fase follicolare del ciclo (1'fase ) dai follicoli antrali che sono sensibili all'azione del FSH: ecco che quindi un calo di Inibina B nel sangue , comporta un aumento (>) dei livelli di FSH e conseguente diminuzione della qualità ovocitaria.
Il 2'( AMH ) è una glicoproteina prodotta esclusivamente dalle cellule della granulosa dei follicoli preantrali e piccoli follicoli antrali , e non è collegata alla fase del ciclo mestruale; la sua secrezione inizia quando i follicoli primordiali diventano follicoli primari e prosegue fino a quando i follicoli raggiungono un diametro di 2-6mm. L'INVECCHIAMENTO comporta una " diminuizione (<) dei follicoli antrali "e, conseguentemente, i livelli sierici di AMH calano drasticamente, fino a diventare " indosabili " in periodo PERIMENOPAUSALE ".
Concludiamo mettendo a confronto l'accuratezza dei livelli sierici di Inibina B/ AMH, come " predittori di RIDOTTA RISPOSTA OVARICA " : - dai dati dei numerosi studi effettuati, si evince che i livelli di INIBINA B , misurati in 5'gg del ciclo, sarebbero decisamente più INDICATIVI  ,sia rispetto ai valori basali, ma anche rispetto a quelli dell' AMH ( ormone antiMulleriano ). Ciò si associa pertanto ad una decisa maggiore predittivita' di efficacia di PMA( procreazione medicalmente assistita) in termini di raggiungimento di GRAVIDANZA, di un più accurato " counseling " per le pazienti con SCARSA PROGNOSI RIPRODUTTIVA , evitando di sottoporle a "inutili stimolazioni ormonali ".

9 )  Protocolli di STIMOLAZIONE OVARICA ( induzione dell'ovulazione ) nella fecondazione in vitro ( IVF, In-Vitro Fertilization )   : l'importanza della stimolazione " LEGGERA "( mild ovarian stimulation )        - negli ultimi 20 anni , i tassi di gravidanza per le paz. sottoposte a fecondazione in vitro (IVF), sono significativamente aumentate . Alcuni dei passi in avanti più rilevanti ottenuti, sono dovuti sicuramente all'introduzione della STIMOLAZIONE OVARICA CONTROLLATA. ( Controlled Ovarian Stimulation, COS ) per indurre lo sviluppo di FOLLICOLI MULTIPLI.  D) quale è lo scopo principale  della stimolazione leggera ?  R) e' quello di mantenersi il più vicino possibile alla " fisiologia ovarica ",e, da studi recenti e preliminari, pare proprio che tale approccio sia utile sia all'OVOCITA(cellula uovo) che all'EMBRIONE e anche in termini di RECETTIVITA' ENDOMETRIALE (strato mucoso interno dell'utero ove avviene l'annidamento ).   Un momento fondamentale per la COS, e'stato l'introduzione e l'impiego  dei GnRHa ( Gonadotrophin Realising Hormone agonist/ormone agonista rilasciante Gonadotropina ) a metà della fase luteale (2'fase del ciclo mestruale ) , al fine di ottenere la " down-regulation(soppressione) dell'IPOFISI, e quindi , il totale controllo del ciclo .
D) cosa prevede la " MILD STIMULATION ?( stimolazione leggera ):
R) essa prevede l'utilizzo di dosi più basse di gonadotropine+ un numero inferiore di giorni di stimolazione, sperso associando farmaci x via orale per rendere meno complessa la stimolazione e migliorando la " compliance" della paziente, riducendone l'incidenza di complicanze ( Iperstimolazione ovarica , Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS )e migliorandone gli aspetti generali di economia sanitaria(costo dei farmaci , costi legati alle complicanze della gravidanza ). Questi protocolli di stimolazione " leggera"( mild ), hanno quindi tassi inferiori di " drop-out, e , pare che permettano di ottenere una " MIGLIORE QUALITÀ OVOCITARIA "associata ad una maggiore RECETTIVITA' ENDOMETRIALE , rispetto agli schemi tradizionali.
D) in pratica , come viene attuata la " mild stimulation "?  
R)  la fecondazione in vitro (IVF), sappiamo dai dati rilevati nell'ultimo decennio , che presenta un tasso di  bambini in braccio "/ciclo iniziato pari a circa il 20-25% , e parliamo quindi di circa 250.000 bambini nati da procreazione medicalmente assistita ( PMA ) con un tasso di gravidanze gemellari del 25% e del 2.5% di gravidanze " trigemine ". La " stimolazione ovarica leggera"( mild ) mira ad ottenere meno di 8 OVOCITI , con una stimolazione più breve e una riduzione della dose di FSH esogeno (a basso dosaggio) pari al 25-27% .
D) quali sono gli effetti negativi della stimolazione ovarica ?  
R)  sappiamo che l'induzione dell'ovulazione può provocare " ANOMALIE negli OVOCITI ", alcune delle quali sono di tipo " cromosomico o morfologico ". Sappiamo inoltre che l'anomalia cromosomica può essere CORRELATA  sia all'età materna , ma anche ai " regimi di stimolazione ".
Utilizzando in studi prospettici la " DIAGNOSI GENETICA PREIMPIANTO ", che va ad analizzare gli effetti della MILD STIMULATION ( leggera ) , rispetto ai protocolli tradizionali ( lunghi ) sulla " segregazione dei cromosomi durante la meiosi", verificando : - un N.maggiore di ovociti ottenuti con IVF convenzionale, ma: - una % decisamente superiore di embrioni con NORMALE MORFOLOGIA e CROMOSOMICAMENTE NORMALI con la stimolazione leggera (mild ) rispetto a quella tradizionale . Da non trascurare , inoltre , da studi recenti , gli effetti " negativi " della stimolazione ovarica eccessiva sulla " RECETTIVITA ENDOMETRIALE , probabilmente legati ad avanzata " maturazione dell'endometrio "e alla attività " disfunzionale " del recettore del PROGESTERONE . Tale eccessiva , disfunzionale " maturazione "dell'endometrio , può portare ad ASINCRONIA tra EMBRIONE e ENDOMETRIO, e quindi a riduzione delle % d'IMPIANTO.
In conclusione :
- E' possibile ottenere IVF ( fecondazione artificiale /in vitro ) con una STIMOLAZIONE LEGGERA, utilizzando un protocollo lungo con un un GnRHa ( agonista ), nelle donne con una prognosi favorevole. La somministrazione di una dose "significativamente ridotta " di rFSH( 100UIrispetto a 150UI di FSH ricombinante/ recombinant Follicle - Stimulating Hormone ) e un N.inferiore di embrioni trasferiti , determinano rischi  e costi minori della Fecondazione Artificiale ( IVF ) , senza ridurre il tasso di gravidanza .