7 ) Confronto tra " stimolatori " per la maturazione finale dell'OVOCITA (
cellula uovo )
-l'obiettivo è quello di confrontare un'AGONISTA
dell'Ormone rilasciante le gonadotropine (Leuprolide acetato) con la
Gonadotropina Corionica ( hCG ) in un programma universitario di donazione di
fertilizzazione in vitro ( In-Vitro Fertilization , IVF ) .
Vengono arruolate
un'adeguato numero di "donatrici di ovociti sane " di età compresa tra 21 e 33aa
con adeguata riserva ovarica; le donatrici vengono sottoposte a "
down-regulation con Cetrorelix ( antagonista selettivo del GnRH, anzi il 1' GnRH
antagonista approvato per prevenire il picco prematuro dell' LH ) e successiva
somministrazione di Leuprolide acetato ( agonista GnRH ) o di hCG (GONASI ) per
la maturazione finale dell'ovocita. - quali sono i risultati ?
- il N. di
ovociti totali, di ovociti maturi( metafase II ), di embrioni , di embrioni
crioconservati x ciclo di trattamento, sono stati decisamente " maggiori " nel
gruppo Leuprolide- trattato( GnRHa ) rispetto al al gruppo hCG trattato( GONASI
) , senza peraltro evidenziare tassi di fecondazione, impianto e gravidanza
clinica statisticamente differenti nei 2 gruppi.
In conclusione : - Il
maggior N. di embrioni di buona qualità ottenuti , esprimerebbe un " picco di LH
" più fisiologico indotto dall'uso di GNRHa( LEUPROLIDE/agonista ) rispetto
all'hCG( GONASI ) , molto probabilmente per l'emivita più lunga dell'hCG , che
potrebbe causare una " luteinizzazione "eccessiva dei follicoli reclutati,
riducendo la qualità degli ovociti.
8 ) Confronto
tra " predittori " ( Inibina B e Ormone antimulleriano ) nelle donne con scarsa
" risposta ovarica "( poor risponder) che si sottopongono a "fertilizzazione in
vitro/ iniezione intra citoplasmatica di spermatozoi ( In vitro Fertilization/
IntraCytoplasmatic Sperm Injection )
- Nell'ambito della procreazione
medicalmente assistita ( PMA ) sono stati effettuati una serie continua di studi
al fine di definire dei " marcatori " in grado di predire la risposta ovarica
alla stimolazione ormonale e maggiormente di evidenziare la
popolazione delle donne "poor responder ".
Noi sappiamo quanto una " ridotta
risposta ovarica " si rifletta in un " basso tasso di Fertilization " // una
scarsa qualità embrionaria, e quindi infine sul successo riproduttivo. Tra i
vari marcatori presi in considerazione, l'Ormone Follicolo Stimolante ( FSH )
basale ( non sotto stimolo ) e'quello più frequentemente e da maggio tempo
utilizzato .
Segue , la "conta dei follicoli antrali "( Antral Follicle Count
, AFC ) associata al determinazione del volume ovarico ; abbiamo infine due
marcatori che non sono altro che " proteine prodotte dalle cellule della
granulosa ovarica :
1) Inibina B
2) AMH (ormone antiMulleriano ) .
La 1'
viene prodotta prevalentemente dai follicoli antrali in fase follicolare del
ciclo (1'fase ) dai follicoli antrali che sono sensibili all'azione del FSH: ecco
che quindi un calo di Inibina B nel sangue , comporta un aumento (>) dei
livelli di FSH e conseguente diminuzione della qualità ovocitaria.
Il 2'( AMH ) è una glicoproteina prodotta esclusivamente dalle
cellule della granulosa dei follicoli preantrali e piccoli follicoli antrali , e
non è collegata alla fase del ciclo mestruale; la sua secrezione inizia quando i
follicoli primordiali diventano follicoli primari e prosegue fino a quando i
follicoli raggiungono un diametro di 2-6mm. L'INVECCHIAMENTO comporta una "
diminuizione (<) dei follicoli antrali "e, conseguentemente, i livelli
sierici di AMH calano drasticamente, fino a diventare " indosabili " in periodo
PERIMENOPAUSALE ".
Concludiamo mettendo a confronto l'accuratezza dei livelli
sierici di Inibina B/ AMH, come " predittori di RIDOTTA RISPOSTA OVARICA " : -
dai dati dei numerosi studi effettuati, si evince che i livelli di INIBINA B ,
misurati in 5'gg del ciclo, sarebbero decisamente più INDICATIVI ,sia rispetto
ai valori basali, ma anche rispetto a quelli dell' AMH ( ormone antiMulleriano
). Ciò si associa pertanto ad una decisa maggiore predittivita' di efficacia di
PMA( procreazione medicalmente assistita) in termini di raggiungimento di
GRAVIDANZA, di un più accurato " counseling " per le pazienti con SCARSA
PROGNOSI RIPRODUTTIVA , evitando di sottoporle a "inutili stimolazioni ormonali
".
9 ) Protocolli di STIMOLAZIONE OVARICA (
induzione dell'ovulazione ) nella fecondazione in vitro ( IVF, In-Vitro
Fertilization ) : l'importanza della stimolazione " LEGGERA "( mild ovarian
stimulation ) - negli ultimi 20 anni , i tassi di gravidanza per le paz.
sottoposte a fecondazione in vitro (IVF), sono significativamente aumentate .
Alcuni dei passi in avanti più rilevanti ottenuti, sono dovuti sicuramente
all'introduzione della STIMOLAZIONE OVARICA CONTROLLATA. ( Controlled Ovarian
Stimulation, COS ) per indurre lo sviluppo di FOLLICOLI MULTIPLI. D) quale è lo
scopo principale della stimolazione leggera ? R) e' quello di mantenersi il
più vicino possibile alla " fisiologia ovarica ",e, da studi recenti e
preliminari, pare proprio che tale approccio sia utile sia all'OVOCITA(cellula
uovo) che all'EMBRIONE e anche in termini di RECETTIVITA' ENDOMETRIALE (strato
mucoso interno dell'utero ove avviene l'annidamento ). Un momento fondamentale
per la COS, e'stato l'introduzione e l'impiego dei GnRHa ( Gonadotrophin
Realising Hormone agonist/ormone agonista rilasciante Gonadotropina ) a metà
della fase luteale (2'fase del ciclo mestruale ) , al fine di ottenere la "
down-regulation(soppressione) dell'IPOFISI, e quindi , il totale controllo del
ciclo .
D) cosa prevede la " MILD STIMULATION ?( stimolazione leggera ):
R)
essa prevede l'utilizzo di dosi più basse di gonadotropine+ un numero inferiore
di giorni di stimolazione, sperso associando farmaci x via orale per rendere
meno complessa la stimolazione e migliorando la " compliance" della paziente,
riducendone l'incidenza di complicanze ( Iperstimolazione ovarica , Ovarian
Hyperstimulation Syndrome, OHSS )e migliorandone gli aspetti generali di
economia sanitaria(costo dei farmaci , costi legati alle complicanze della
gravidanza ). Questi protocolli di stimolazione " leggera"( mild ), hanno quindi
tassi inferiori di " drop-out, e , pare che permettano di ottenere una "
MIGLIORE QUALITÀ OVOCITARIA "associata ad una maggiore RECETTIVITA' ENDOMETRIALE
, rispetto agli schemi tradizionali.
D) in pratica , come viene attuata
la " mild stimulation "?
R) la fecondazione in vitro (IVF), sappiamo dai
dati rilevati nell'ultimo decennio , che presenta un tasso di bambini in
braccio "/ciclo iniziato pari a circa il 20-25% , e parliamo quindi di circa
250.000 bambini nati da procreazione medicalmente assistita ( PMA ) con un tasso
di gravidanze gemellari del 25% e del 2.5% di gravidanze " trigemine ". La "
stimolazione ovarica leggera"( mild ) mira ad ottenere meno di 8 OVOCITI , con
una stimolazione più breve e una riduzione della dose di FSH esogeno (a basso
dosaggio) pari al 25-27% .
D) quali sono gli effetti negativi della stimolazione
ovarica ?
R) sappiamo che l'induzione dell'ovulazione può provocare "
ANOMALIE negli OVOCITI ", alcune delle quali sono di tipo " cromosomico o
morfologico ". Sappiamo inoltre che l'anomalia cromosomica può essere CORRELATA
sia all'età materna , ma anche ai " regimi di stimolazione ".
Utilizzando in studi prospettici la " DIAGNOSI GENETICA PREIMPIANTO
", che va ad analizzare gli effetti della MILD STIMULATION ( leggera ) ,
rispetto ai protocolli tradizionali ( lunghi ) sulla " segregazione dei
cromosomi durante la meiosi", verificando : - un N.maggiore di ovociti ottenuti
con IVF convenzionale, ma: - una % decisamente superiore di embrioni con NORMALE
MORFOLOGIA e CROMOSOMICAMENTE NORMALI con la stimolazione leggera (mild )
rispetto a quella tradizionale . Da non trascurare , inoltre , da studi recenti
, gli effetti " negativi " della stimolazione ovarica eccessiva sulla "
RECETTIVITA ENDOMETRIALE , probabilmente legati ad avanzata " maturazione
dell'endometrio "e alla attività " disfunzionale " del recettore del
PROGESTERONE . Tale eccessiva , disfunzionale " maturazione "dell'endometrio ,
può portare ad ASINCRONIA tra EMBRIONE e ENDOMETRIO, e quindi a riduzione delle
% d'IMPIANTO.
In conclusione :
- E' possibile
ottenere IVF ( fecondazione artificiale /in vitro ) con una STIMOLAZIONE
LEGGERA, utilizzando un protocollo lungo con un un GnRHa ( agonista ), nelle donne con una
prognosi favorevole. La somministrazione di una dose "significativamente ridotta
" di rFSH( 100UIrispetto a 150UI di FSH ricombinante/ recombinant Follicle -
Stimulating Hormone ) e un N.inferiore di embrioni trasferiti , determinano
rischi e costi minori della Fecondazione Artificiale ( IVF ) , senza ridurre il
tasso di gravidanza .
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