Intendiamo per Sd.dell’Ovaio Micropolicistico ( PCOS ) un “ DISORDINE ENDOCRINO-METABOLICO, che interessa circa il 10% delle donne in età riproduttiva.
D) come è caratterizzato il quadro clinico di tale disordine ?
R) È fondamentalmente rappresentato da una “ combinazione mista di :
• OLIGOANOVULATORIETA’ ( dis-ovulazione marcata ).
•IPERANDROGENISMO clinico ( aspetto tendenzialmente virilizzante,IRSUTISMO, alopecia, ACNE, seborrea ) e/o biochimico ( presente nel sangue )
• aspetto ECOGRAFICO POLICISTICO delle OVAIE. Ricordiamo che circa il 40-70% delle donne PCOS presentano anche OBESITÀ ANDROIDE( viscerale o a mela) e DISLIPIDEMIA ( disordine del metabolismo dei grassi o lipidi presenti nel sangue ) e , importante, nel 70% dei casi :
• INSULINORESISTENZA e IPERINSULINEMIA COMPENSATORIA.
Vogliamo ricorda che l’IPERANDROGENISMO è tra le più comuni alterazioni della FUNZIONE ENDOCRINA nella donna.
D) quali sono quindi le manifestazioni cliniche più comuni che si associano ?
R) abbiamo: - l’IRSUTISMO , l’ALOPECIA ANDROGENICA , ACNE e SEBORREA; molto più rara è la VIRILIZZAZIONE , che ne rappresenta la manifestazione più estrema. Come già riportato, può accompagnarsi a DISTURBI del CICLO MESTRUALE, quali ANOVULAZIONE , OLIGO-AMENORREA o addirittura MENO-METRORRAGIE.
D) quale è quindi la causa principale , nella grande maggioranza delle donne con IPERANDROGENISMO clinico ( sopradescritto ) ?
R) è indubbiamente la SINDROME dell’OVAIO POLICISTICO (80% dei casi ).
D). quali altre cause di IPERANDROGENISMO?
R) • IRSUTISMO e IPERANDROGENISMO IDIOPATICO( primitivo, senza causa apparente ) : rappresentano circa il 15% ; qui abbiamo - segni clinici di Iperandrogenismo , NON ASSOCIATI a disturbi del ciclo mestruale e a una MORFOLOGIA ECOGRAFICA dell’ovaio “ alterata”, e senza o con, rispettivamente, ALTERAZIONE degli ANDROGENI circolanti . L’IRSUTISMO idiopatico (primitivo) può essere causato da attività cutanea della 5ALFA-REDUTTASI( enzima deputato a conversione del testosterone in diidrotestosterone ) che ATTIVA il Testosterone nei follicoli piliferi , o da un’aumentata sensibilità dei RECETTORI degli ANDROGENI.
D) altre cause minori?
R) molto meno frequenti (1-5%) ricordiamo:
- cause SURRENALICHE ( iperplasie surrenaliche congenite ad insorgenza tardiva , deficit enzimatici congeniti, S.di Cushing , neoplasie(tumori) surrenalici secernenti ANDROGENI )
- cause OVARICHE ( Tumori ovarici “molto rari : tumori a cellule di SERTOLI-Leydig, Gonadoblastomi, tumori a cellule dell’ILO ;
IPERTECOSI ( iperplasia della teca interna dell’Ovaio )
- IPOFISARIE ( Acromegalia, Morbo di Cushing )
- TIROIDEE( ipotiroidismo, ipertiroidismo )
- INSULINORESISTENZA
- IATROGENE(causate da farmaci) : androgeni esogeni / corticosteroidi/ farmaci anti-rigetto/ farmaci anti epilettici-antidepressivi .
Nelle donne con PCOS , sovente si osserva un’aumentato rischio di sviluppare DIABETE MELLITO tipo 2 , e probabilmente, anche aumentato rischio di MALATTIE CARDIOVASCOLARI.
D) cosa dire sugli aspetti clinici ?
R) L’IRSUTISMO rappresental’aspetta più specifico, e viene definito come ECCESSIVA PRESENZA di PELI TERMINALE su aree cutanee a DISTRIBUZIONE TIPICAMENTE MASCHILE( mentre l’ IPERTRICOSI è l’eccessiva crescita di “ vello “su tutta la superficie corporea ). Gli androgeni ( ormoni maschili) sono importanti nel determinare sia il tipo ( vello, pelo terminale ) sia la distribuzione del pelo sulla superficie corporea, e la SENSIBILITÀ agli ANDROGENI dei FOLLICOLI PILIFERI è diversa a seconda dell’area cutanea interessata, e nelle AREE TIPICALMENTE MASCHILE( Torace- Dorso-Volto ) servono CONCENTRAZIONI MAGGIORI di ANDROGENI per indurre la trasformazione in “ pelo terminale “.
D) come valutare clinicamente l’IRSUTISMO?
R) il metodo più accettato di valutazione clinica , è l’uso della SCALA di Ferrimam-Gallwey modificata, che prevede la valutazione dei dei peli di 9 aree corporee( labbro sup, mento, torace,addome superiore e inferiore ,parte superiore e inferiore del dorso, braccio, coscia ) . Vanno “ escluse dalla valutazione “, le gambe e gli avambracci in quanto sono aree sensibili a basse contenuto di androgeni, e quindi potenziale sede di pelo terminale, presente per cause costituzionali , anche in donne con normale attività biologica degli Androgeni.
** il grado di Irsutismo viene valutato utilizzando il punteggio Ferriman-Gallwey(FG): le donne con un punteggio FG >8 sono considerate IRSUTE. Completiamo ora la carrellata sugli ASPETTI CLINICI , prendendo in considerazione il 2’ aspetto, dopo l’Irsutismo:
• Le ALTERAZIONI del CICLO MESTRUALE : più spesso OLIGOMENORREA, molto meno Polimenorrea( cicli corti ) a carattere ingravescente, fino ad arrivare a quadri di OLIGO-AMENORREA ; la frequenza di tali alterazioni del ciclo sono molto frequenti , arrivando al 70-80% delle donne con PCOS, con impatto negativo sul meccanismo ovulatorio che prende il nome di OLIGO-ANOVULAZIONE .
D) come viene classificata una PCOS ?
R) in accordo con la Consensus Conference di Rotterdam ( ESHRE / ASRM 2004 ) la PCOS viene inquadrata e diagnosticata in presenza di almeno 2 dei seguenti criteri ( vedi precedente articolo pubblicato nel Nov 2013 ) :
1) CICLI MESTRUALI IRREGOLARI ( o AMENORREA )
2) EVIDENZA CLINICA e/o BIOCHIMICA di IPERANDROGENISMO
3) VALUTAZIONE ECOGRAFICA delle OVAIE POLICISTICHE . Andrebbero inoltre prese in considerazione le caratteristiche antropometriche, cioè l’indice di massa corporea (BMI),calcolando il rapporto tra peso (kg) e altezza al quadrato(m2) e, soprattutto, il RAPPORTO VITA-FIANCHI (WHR).
D) come si dovrebbe proseguire nell’ITER DIAGNOSTICO di tale alterazione endocrino-metabolica( PCO )?
Lo studio va condotto in” FASE FOLLICOLARE PRECOCE( 3’-7’ gg ) di un CICLO MESTRUALE spontaneo o indotto da assunzione di un progestinico di sintesi ( 20mg al di’x 5gg ), con consigliabile registrazione della frequenza mestruale dei precedenti 6 mesi. Sempre in tale fase follicolare (3-5’gg), verrebbero raccolti campioni di sangue per i seguenti ORMONI :
ORMONE ANTIMULLERIANO. ( AMH ),
TSH ( ormone stimolante la tiroide ) ,
FSH(ormone follicolo-stimolante), LH (ormone luteinizzante) ,
ESTRADIOLO(E2),
la PROLATTINA ( (PRL) ,
il TESTOSTERONE(T),
l’ANDROSTENEDIONE ( D4A ) ,
il 17-IDROSSIPROGESTERONE (17-OHP),
la GLOBULINA legante gli ORMONI SESSUALI (SHBG)
e infine il DEIDROEPIANDROSTERONE SOLFATO (DHEA-S).
Vogliamo sottolineare che l’SHBG appena soprannominata, rappresenta il fattore più importante nella DETERMINAZIONE degli ORMONI SESSUALI STEROIDI ATTIVI nella CIRCOLAZIONE . Ora attenzione!!!!: • nelle donne con sd.dell’ OVAIO MICROPOLICISTICO, i livelli sono BASSI , così come nel Mixedema associato a Ipotiroidismo, idem nella sd. di Cushing( ipercortisolismo ) Il trattamento con ESTROGENI e ORMONI TIROIDEI( Levotiroxina ) provoca un aumento della concentrazione plasmatica di SHBG, mentre i livelli sono bassi durante la somministrazione di ANDROGENI. Nell’IRSUTISMO IDIOPATICO( primitivo), la SHBG è spesso diminuita con conseguente aumento dei livelli di FRAZIONE LIBERA di TESTOSTERONE ( val.normali : • uomo 18.6-117 • donna 14.9-103 )
Stigmatizziamo ora un CONCETTO MOLTO IMPORTANTE: • la proteina legante gli Ormoni Sessuali( SHBG/ SEXUAL BINDING GLOBULIN ) è prodotta principalmente dal fegato “ sotto il CONTROLLO degli ORMONI SESSUALI”, la TIROXINA, la PROLATTINA,l’INSULINA e la DIETA, ma anche tramite meccanismi GENETICI.
Essa viene in parte prodotta anche dal CERVELLO, UTERO, TESTICOLI, PLACENTA e dalle cellule del SERTOLI. Una volta secreta nel sangue, la SHBG si lega agli ANDROGENI e agli ESTROGENI, per i quali ha un’ALTA AFFINITÀ , ed è in questa guisa che ne REGOLA la BIODISPONIBILITA’. sappiamo inoltre che nel lato plasmatico di molte celllule esistono RECETTORI ad alta affinità per l’SHBG. Altro fattore fondamentale nella concentrazione di SHBG plasmatico, è l’Indice di Massa Corporea ( BMI ): ormai è stata del tutto dimostrata la CORRELAZIONE INVERSA tra livelli di SHBG e BMI.
Infatti, in questi ultimi anni è stato dimostrato che il contenuto di GRASSI EPATICI rappresenta un fattore DETERMINANTE per i livelli di SHBG circolanti, con funzione preminente rispetto agli altri GRASSI VISCERALI e al BMI.
È stato dimostrato (Peter A.) che i livelli di SHBG sono correlati POSITIVAMENTE alla SENSIBILITÀ all’INSULINA, indipendentemente dall’età, sesso e grasso corporeo (!!!) Dobbiamo infine dire, che, ci sono ormai molti studi che CORRELANO BASSI LIVELLI di SHBG a malattie quali DIABETE MELLITO e la Sd.METABOLICA /Individui in netto SOVRAPPESO, con i rischi correlati per lo sviluppo di MALATTIE CARDIOVASCOLARI ; addirittura secondo alcuni lavori scientifici, BASSI LIVELLI di SHBG possono predire l’insorgenza di Diabete Mellito, laddove , secondo altri studi, uno STILE di VITA SANO può INNALZARE i valori di SHBG. È infine stato calcolato che dal 40 al 60% delle variazioni ematiche di SHBG è GENETICAMENTE DETERMINATA
D) Come viene realizzato l’iter diagnostico nelle donne PCO/nonPCO con IRSUTISMO e ANDROGENIZZAZIONE ?
R) È ormai ampiamente consolidato che l’ IPERANDROGENISMO nella DONNA può dar luogo,da un punto di vista clinico, a IPERTRICOSI, IRSUTISMO e in casi particolarmente severi , a VIRILISMO. Ora, sia nell’ipertricosi che nell’irsutismo, il PROBLEMA ESTETICO è certamente rilevante , ma mentre nel caso dell’IRSUTISMO si deve SEMPRE pensare ad una situazione patologica
legata ad un eccesso di ANDROGENI o della azione. Mentre l’IPERTRICOSI può essere legata ad una variabilità individuale e dipendere essenzialmente da fattori costituzionali, genetici ed etnici( come già espresso), la VIRILIZZAZIONE è una situazione di “ MASCOLINIZZAZIONE”, con parziale regressione dei caratteri sessuali femminili, che si associa a IPERTROFIA MUSCOLARE, regressione mammaria , alopecia frontale, iperseborrea, ACNE e IPERTOFIA CLITORIDEA.
- ecco che allora le ALTERAZIONI del CICLO MESTRUALE , quali OLIGOMENORREA, AMENORREA e SANGUINAMENTO DISFUNZIONALE sono un sintomo quasi “ costante “ dell’IPERANDROGENISMO.
D) quali sono le principali sorgenti di ANDROGENI nella donna?
R) sono l’OVAIO e il SURRENE, anche se molti tessuti periferici ( cute , tessuto adiposo sottocutaneo(!!!) sono in grado di TRASFORMARE precursori in androgeni ATTIVI; da recenti evidenze sappiamo oggi che il TESSUTO ADIPOSO VA OGGI INTESO come SEDE d’INFIAMMAZIONE di basso grado( obesity as an Inflammatory disease ) e può diventare un PRECURSORE di : • diabete,•aterosclerosi,• tumori,• bpco. Sembra, inoltre, che( nei ratti studiati) , questo STATO INFIAMMATORIO sia legato alla “ RESISTENZA INSULINICA”, per cui si verrebbe a creare un “ circolo vizioso “.
E’ quindi il GRASSO un ORGANO ENDOCRINO”: - se consumo MOLTO , ho POCO depositato, se consumo POCO, ho MOLTO depositato. Ecco che allora : IL TESSUTO ADIPOSO È il TARGET di tutti i SISTEMI più IMPORTANTI:
1) Insulina
2) Gh( ormone della crescita)
3) Ormoni tiroidei
4) E/P
5) ANDROGENI (T/ Testosterone)
L’SHBG( ormone legante le proteine sessuali ) con l’età TENDE ad AUMENTARE (>) , ma : -nelle donne con Testosterone AUMENTATO( T>) , le SHBG diminuiscono(< ) e analogamente, nell’uomo con Testosterone DIMINUITO( T< ) , le SHBG dimuiscono pure (<). Nell’Uomo dismetabolico, le GONADOTROPINE( FSH, LH ) vanno giù (< ) , quindi è un problema CENTRALE, non periferico. Pertanto dobbiamo affermare che : la DONNA con OBESITÀ CENTRALE, è decisamente IPERANDROGENICA e la PCOS ( sd dell’ovaio policistico ) è la SINDROME IPERANDROGENICA più comune nelle donne. Sappiamo che lo spessore del PANNICOLO ADIPOSO nelle donne è maggiore di quello dell’uomo, come confermato dall’aumentata LEPTINEMIA nella donna .
Ecco che quindi, come nell’uomo dismetabolico, le Gonadotropine vanno giù(🔽) non su’(🔼) come invece nella donna, quindi qui il problema è CENTRALE , non periferico.
Ricordiamo che lo SPESSORE del PANNICOLO ADIPOSO nelle donne è maggiore che nell’uomo, come confermato dall’aumentata LEPTINEMIA nella donna, con una RIDISTRIBUZIONE del grasso corporeo in senso VISCERALE in periodo menopausale(!!!) per decremento degli ormoni caratteristici dell’età fertile ( esaurimento del patrimonio follicolare ovarico che diminuisce l’inibizione a feed-back da parte dell’Inibina e degli Estrogeni,con successivo incremento delle Gonadotropine Fsh/LH, con risposta delle cellule dello stroma ovarico a produrre ANDROSTENEDIONE( X conversione periferica a ESTRONE , per aromatizzazione negli adipociti, a livello del tessuto adiposo ) : l’ESTRONE ( molto più debole dell’estradiolo ) è FIGLIO quindi dell’ANDROSTENEDIONE( R.Pasquali ) che , in menopausa, diminuisce del 50% ed è prevalentemente di origine SURRENALICA( menopausa).
D) Che rapporto quindi c’è tra OBESITÀ e PCOS ?
R) come da dati riportati in precedenti articoli l( Heterogeneity of effectivness of LIFE STYLE and BODY WEIGHT on RESPONSE to PCOS,Prof.R.Pasquali) , è stato evidenziato che, l’OBESITA’, soprattutto quella ADDOMINALE, oltre ad essere una “ manifestazione quasi assoluta “legata al decorso della PCOS come effetto dell’Iperandrogenismo,potrebbe avere un ruolo patogenetico importante nello sviluppo e nella progressione della sindrome in particolari donne “ suscettibili “. Infatti, negli studi compiuti su donne in netto SOVRAPPESO O francamente OBESE, è presente una spiccata INSULINORESISTENZA e una severa IPERINSULINEMIA.
L’obesità verrebbe quindi ad “ aggravare”uno stato di ridotta sensibilità all’Insulina, “già di per se’” presente nella PCOS Indipendentemente dall’IMC( indice di massa corporea ) e dai dati emersi da questi studi viene decisamente rafforzata l’ipotesi che l’INSULINO-RESISTENZA nell’OBESITA’ , è provocata da meccanismi INDIPENDENTI da quelli che sono responsabili della PCOS e che quindi aggraverebbe lo stato di RIDOTTA SENSIBILITÀ all’INSULINA presente nella PCOS indipendente dall’IMC, come verrebbe evidenziato un più grave STATO IPERANDROGENICO rispetto alle non-obese.
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| OVAIO PCOS: INCREMENTO DELL'AREA STROMALE DI OLTRE 1/3 |
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| OVAIO NON PCOS: RAPPORTO AREA STROMA/ AREA OVAIO INFERIORE A 0.3. |
1 commento:
Dunke!!!!!
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