I TEST GENETICI NELLA PATOLOGIA TUMORALE FEMMINILE: COME, QUANDO E PERCHE'.

Con il continuo sviluppo delle ricerche genetiche in campo medico, grazie all'aumento delle conoscenze sul genoma umano, conclusosi nel 2003 con la completa mappatura dell'intera sequenza genica umana, si è messo a fuoco il ruolo che specifici geni hanno nello sviluppo di svariate malattie, soprattutto in ambito oncologico (tumorale), pur dovendosi ancora percorrere molta strada per comprendere del tutto i meccanismi d'azione dei geni coinvolti nell'insorgenza dei tumori ereditari. Allo stato attuale, possediamo test idonei ad identificare i portatori di mutazione (DNA) nei geni predisposti ai tumori della mammella, dell'ovaio e del colon-retto.
Identifichiamo fondamentalmente 6 classi di test genetici:
-test diagnostici, volti alla conferma di una diagnosi clinica o all'inquadramento di una patologia sospettata, non ancora ben definita.
-test pre-sintomatici o preclinici: servono per identificare una mutazione che porterà sicuramente ad una malattia durante la vita; vengono considerati tali i test utilizzati nella diagnosi prenatale e quelli che identificano i portatori di geni legati a malattie ad insorgenza tardiva (es:Corea di Huntington) all'interno di famiglie a rischio.
-test prognostici : vengono utilizzati per correlare e determinare genotipi, svariati quadri clinici a gravità variabile, con l'intento di impostare, anche sulla base dei sintomi, terapie più o meno aggressive.
- test predittivi di suscettibilità genetica: permettono di individuare dei genotipi che, in seguito a fattori ambientali o genetici scatenanti, presentano un rischio aumentato di sviluppare una determinata malattia o patologia.
- test per l'identificazione degli eterozigoti: in alcune frequenti malattie genetiche quali la talassemia (anemia mediterranea), la fibrosi cistica, etc, si è in grado di identificare i portatori sani (eterozigoti) nella popolazione.
- test medico legali: abbiamo a disposizione un gran numero di marcatori per l'accertamento di paternità o per l'attribuzione di tracce biologiche per determinati individui (DNA) con elevato grado di probabilità.

-Genetica dei Tumori ereditari-
Secondo la cosidetta "teoria genetica del cancro", il tumore è la conseguenza di un accumulo in un clone cellulare di mutazioni prevalentemente somatiche ma anche germinali, in "geni chiave" per il controllo della proliferazione-differenziazione e apoptosi (morte) cellulare. Nonostante ciò, il cancro non è una malattia ereditaria, in quanto le mutazioni genetiche tumorali vengono in maggior parte acquisite dalle cellule somatiche durante la vita dell'individuo( in minor numero dalle cellule germinali). Circa il 5% dei tumori, comunque, nasce da una predisposizione ereditaria, cioè una mutazione germinale ereditata dai genitori e quindi presente in tutte le cellule dell'organismo.Purtroppo, va detto che nonostante l'assenza di tali mutazioni, non è possibile escludere che il soggetto, durante l'arco della vita, possa essere affetto dai suddetti tumori. L'esempio più emblematico è rappresentato proprio dal "cancro della mammella" : 1 donna su 10 nel mondo occidentale, è destinata ad ammalarsi di tale patologia. Di tale malattia, solo il 5% di tutti i casi, si manifesta in forma ereditaria e sappiamo, da precedenti lavori riportati, che l'80% di tale forme ereditarie sono dovute a carico di 2 geni chiamati BRCA1 e BRCA2.
Chiaramente, l'uso dei test genetici per BRCA1 e BRCA2 potrebbero predire l'insorgenza di un cancro mammario solo in una esigua porzione del totale dei casi di tali malattie: è importante inoltre far sapere che le mutazioni negli onco-geni BRCA1/BRCA2 sono tantissime e sono distribuite lungo tutta la sequenza genica, rendendone l'analisi difficile e complessa, nonchè particolarmente costosa, sapendo inoltre che certi tipi di mutazioni non possono venire individuate con le normali tecniche di biologia molecolare, riducendone in questi casi la sensibilità dei test. Sottolineiamo che i geni BRCA1/ BRCA2 sono di tipo autosomico dominante: significa che, se un genitore presenta la mutazione che predispone al cancro, ogni figlio avrà il 50% di possibilità di ereditare tale mutazione dominante, in relazione anche al potere di penetranza del gene; una penetranza del 100% implica che ogni portatore di mutazione svilupperà la malattia associata, mentre una penetranza
inferiore al 100% viene denominata "penetranza incompleta" quale si associa nei tumori ereditari, e che quindi, nel caso dei tumori della mammella, la predisposizione genica comporta una penetranza alta (circa l'85% nell'arco della vita) e ciò porta, in tali casi, all'importante decisione se intervenire drasticamente (mastectomia profilattica) o meno.
Va infine sottolineato che un tumore ereditario si sviluppa solo dopo che il gene wild-type (selvagggio), in pratica quello mutato sulla llinea germinale, va incontro a mutazioni anche sulla linea somatica.
Vogliamo stigmatizzare il recentissimo "focus" di ricerca sui micro-Rna, noti anche come miRna. Si tratta di frammenti di materiale genetico, un tempo considerati inattivi, ma oggi molto studiati per il loro ruolo di regolatori delle sintesi delle proteine e quindi della vita delle cellule. Riguardo ai tumori, questi miRna presentano caratteristiche uniche: sono stabili, sono presenti sia nei tessuti che nel sangue, ma soprattutto possono trovarsi in maniera diversa sia nelle cellule sane che in quelle malate. Ne è stato recentemente identificato uno che è presente in quantità differente a seconda che la cellula in cui si trova provenga da un tumore della mammella o da un tessuto sano: è il miRna10b-star. Questo miRna, che è legato alla proliferazione cellulare, si riduce rapidamente nei tessuti tumorali ma non in quelli sani della stessa donna. Può rappresentare quindi un marcatore molto precoce della presenza del tumore e segnalarlo anche anche " ad esami diagnostici classici ancora negativi", in particolare modo nelle donne a rischio. Potrebbe inoltre darci informazioni sulla prognosi, in quanto la sua presenza è tanto più bassa quanto più il tumore è aggressivo. sono comunque in corso studi di coorte sul lungo periodo ed in ampi campioni donne,necessari per verificare l'andamento di questi miRna 10b-star.

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La densità mammografica (DM): un nuovo marcatore di rischio nei tumori della mammella (CaM)

Partendo da una classificazione del 1976 (Wolfe) in cui si descriveva la relazione tra un aspetto qualitativo della densità mammografica ed il rischio di sviluppare un carcinoma mammario (CaM), si è recentemente rivalutato l'associazione tra densità mammografica (DM), che indica la quota di componente fibro-ghiandolare della mammella e che dà opacità (cattiva visione) all'esame mammografico, ed il rischio di tumore mammario. Questi studi di ricerca, direi la maggior parte, riportano un rischio aumentato da 2 a 6 volte di sviluppare un CaM nelle donne con DM elevata rispetto a donne classificate nelle categorie con densità più bassa. Questi studi vengono sostanzialmente ricondotti a due grandi categorie:
- studi eseguiti in cui la densità mammografica (DM) viene analizzata su esami mammografici prima di una eventuale diagnosi
- studi in cui la densità mammografica viene definita al momento della diagnosi di carcinoma mammario, utilizzando l'esame della mammella controlaterale, confrontandola con quella ottenuta in donne sane (non affette).
Tali studi di metanalisi hanno confermato l'associazione diretta tra densità mammaria (DM) e rischio di carcinoma mammario ( CaM), indipendentemente dal modello di studio utilizzato.
Sappiamo che, nelle donne con elevata componente fibro-ghiandolare della mammella, si osservi un progressivo aumento dell'opacità dell'immagine con conseguente netta riduzione della sensibilità mammografica e maggiori difficoltà all'identificazione di lesioni tumorali. Questo effetto, detto di mascheramento (Masking Bias), viene spesso utilizzato per spiegare l'associazione tra elevata densità mammaria (DM) e l'aumentato rischio di carcinoma mammario.
Ora, le stime di rischio di CaM legato alla DM elevata sono superiori a quella della maggior parte dei fattori di rischio noti per questo tumore, escludendo l'età, la presenza di atipie istologiche (tissutali) e l'essere portatori di mutazioni a carico di geni ad alta penetranza quali: BRCA1 e BRCA2.
Queste due ultime condizioni, (onco-geni BRCA1e BRCA2) sono comunque assai rare nella popolazione femminile e quindi responsabili solo di una piccola percentuale di tumori.
Fattori di rischio associati alla elevata densità mammografica
Svariati sono i fattori che influenzano la densità mammografica: 
- si riduce all'aumentare dell'età, in particolare dopo la menopausa
- ha una componente eredo-familiare.

Lo studio dei fattori genetici che la influenzano, potrebbe aumentare le nostre conoscenze sui fattori genetici associati al CaM. Fattori riconosciuti di CaM quali la nulliparità (non figli) o l'età avanzata al primo figlio, sono quasi sempre associati a quadri mammografici con densità mammaria più elevata.
Ricordo che anche la terapia ormonale sostitutiva (TOS) nel periodo climaterico/ menopausale, è associata a quadri ad elevata DM, che però si riduce rapidamente a terapia sospesa, così come l'uso di farmaci che riducono il rischio di CaM e cioè antiestrogeni, come il Tamoxifene, ne abbassano sensibilmente la densità.
Ecco che quindi, nonostante ci sia accordo che la densità mammaria sia influenzata da fattori 
ormonali, studi di ricerca specifici "trasversali" di popolazione, non sembrano evidenziare in maniera univoca una relazione tra livelli plasmatici di alcuni ormoni sessuali e la densità mammografica stessa (Warren R. Et al); anche il nesso di causalità tra densità e fattori di crescita (IGF I), non appare tutt'ora chiaro.
La densità mammografica viene anche influenzata da fattori legati allo stile di vita, che si possono modificare. In particolare alcuni componenti della dieta, quali ridotto consumo di verdure e di olio di oliva, il livello di attività fisica nonché il consumo di bevande alcoliche, sembrano essere collegati sia ad un'aumentata densità mammografica che di un aumentato rischio di carcinoma mammario.
Si è inoltre acclarato che i quadri mammografici a "bassa densità", associato ad un rischio relativo di CaM, sono nettamente più frequenti nelle donne in post- menopausa che avevano effettuato una regolare e moderata attività fisica come il camminare "a passo svelto" per 30/60 min al giorno.
Esistono invece fattori di rischio cancro mammario non associati positivamente con la densità mammografico, quali il peso e l'indice di massa corporea (IMC). L'obesità è un fattore di rischio per 
il CaM in post-menopausa, ma presenta un'associazione inversa alla densità, e cioè: le misure di densità mammografica che vengono normalmente utilizzate, sono dipendenti dalle misure antropometriche della donna, perchè influenzate dalla "quota" di tessuto adiposo (grasso) a livello mammario, e quindi la densità è tanto più elevata quanto più il soggetto è magro.
Sembra inoltre che sovrappeso/obesità e densità mammaria elevata, agiscano indipendentemente, attraverso "pathways" (sentieri) differenti. Ecco quindi che l'elevata densità mammografica (DM) viene a rappresentare un importante fattore di rischio per il CaM (confermato in più studi), ed è modulata da altri fattori di rischio noti per il cancro mammario e sia modificabile (diete/stile di vita); ciò la rende un potenziale marcatore per il cancro mammario. Non sono tutt'ora chiari i meccanismi che legano la elevata DM al rischio di CaM e quanto il rischio di tumore sia veramente "reversibile", riducendo la densità mammografica stessa. 
Appaiono pertanto indispensabili gli studi di ricerca che valutano in un contesto controllato i risultati attendibili attraverso le modifiche delle abitudini individuali (dieta e attività fisica) sulla DM e i meccanismi che la legano al cancro mammario, al fine di fornire un importante contributo all'identificazione di nuove strategie preventive. 

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La sessualità femminile in un mondo che cambia

Noi intendiamo per "salute sessuale": uno stato di benessere fisico, emotivo, mentale e sociale correlato alla sessualità, non riducibile all'assenza di malattia, disfunzione od infermità ( OMS).
Il comportamento umano è correlato da un duplice meccanismo di guida: prevenzione del dolore e ricerca del piacere.
Dal punto di vista sessuale, però, ci troviamo di fronte ad una spinta unica nel suo genere, in quanto essa è destinata principalmente al principio del piacere. Le indagini neurofisiologiche hanno rilevato il substrato neuroanatomico della stretta interrelazione  tra sesso e piacere: esistono nel cervello centri facilitatori ed inibitori al servizio di tutte le spinte comportamentali. Di tutte le  funzioni umane, la sessualità è unica per tipo ed intensità del piacere che ne consegue; in realtà le prove cliniche mostrano che soltanto la stimolazione elettrica diretta delle zone del piacere ( area limbica), indotta sperimentalmente, o la stimolazione chimica di tale aree ( area ipotalamo- limbica e corticali), è in grado di rivaleggiare con l'intenso piacere dell'amore o di produrre desideri intensi come quelli sessuali. In aggiunta, è stato dimostrato sperimentalmente che alcuni siti cerebrali che producono le risposte sessuali dell'erezione e dell'eiaculazione ( uomo), sono strettamente associati a quelli che producono piacere dietro stimolazione elettrica. È stato infatti  dimostrato ( Maclean) che l'erezione è spesso seguita da post-scariche ippocampali (area cerebrale). Il concetto di stretta associazione neurale tra piacere e sesso è stato confermato da studi che hanno mostrato che nei soggetti umani l'orgasmo è associato a scariche elettriche nella regione settale:la sua stimolazione, negli umani, è associata a sensazioni di affetto intense e piacevoli ed alla riduzione della collera e dell'irritabilità. Ecco che quindi possiamo dire che tali (relazioni) connessioni anatomiche e fisiologiche forniscono presumibilmente il substrato neurale per l'intima associazione comportamentale che intercorre tra piacere intenso e sentimenti di amore, affetto e soddisfazione sessuale. Voglio ricordare il fatto che 
alcune pazienti ( secondo la mia esperienza soltanto donne) riferiscono che talvolta, il giorno seguente ad un atto sessuale particolarmente gratificante con un partner amato e desiderato, hanno 
sperimentato " flashbacks"con forte carica di piacere. Questi ritorni sono innescati da ricordi dell'esperienza erotica e sono accompagnati da intense sensazioni erotiche, con sentimenti di euforia ed amore.

Implicazioni cliniche

Alla stretta correlazione neurale tra piacere e sesso si deve l'intensità potenziale della spinta sessuale.
Il desiderio sessuale è il bisogno fisico e mentale che motiva all'attività sessuale per ottenere una 
gratificazione. Il sistema neuro-endocrino governa la base istintuale di partenza (libido o lust) e i meccanismi emozionali (attrazione) e cognitivi (attaccamento) che delineano le componenti del desiderio a vari livelli: ipotalamico, limbico, corticale.
Tuttavia, il desiderio sessuale può essere soppresso o deviato e una persona può sopravvivere indefinitivamente senza mai scaricarsi sessualmente. Questa dicotomia tra urgente desiderio di ricerca di piacere erotico e capacità di ritardare, deviare o modificare indefinitamente l'espressione sessuale, predispone l'individuo all'insorgenza di frustrazioni, inibizioni, deviazioni e compromessi in campo sessuale prolungati ed estesi.
Ecco che quindi ne deriva che il substrato neurale della sessualità è conforme a un concetto " psicosomatico" multi causale della sessualità e ne chiarisce anche la base fisica delle disfunzioni sessuali. Il controllo neurale del funzionamento  sessuale femminile è organizzato in modo tale che la 
reazione sessuale è intensamente e reciprocamente influenzata da tutti i livelli del cervello: gli organi 
genitali ed i centri sessuali cerebrali ( strutture corticali, limbiche, ipotalamiche) mandano impulsi praticamente a tutti i centri e circuiti neurali e da tutti ricevono impulsi di rimando.

Ormoni e sesso

Noi sappiamo che il circuito neuroendocrino controlla il circuito di partenza . L'attivazione del desiderio avverrebbe a 3 livelli del SNC: ipotalamico, limbico, corticale.
Mentre gli estrogeni influenzano positivamente la recettività sessuale sia a livello centrale (consapevolezza) che periferico(lubrificazione), gli androgeni ( il testosterone in particolare, direttamente o attraverso l'aromatizzazione ad estradiolo a livello del sistema nervoso centrale) contribuiscono all'impulso per l'attività sessuale e costituiscono un fattore iniziante il ciclo di risposta sessuale. 
Gli ormoni sessuali (estrogeni, androgeni e progesterone) controllano in modo determinante non soltanto il livello di  attivazione del SNC (aree ipotalamo-limbiche /corticali) ma anche la neurotrasmissione periferica (SN simpatico e parasimpatico che formano il plesso pelvico), la circolazione genitale (ipogastrica), i muscoli del pavimento pelvico ed il trofismo cutaneo, mucosa dei genitali esterni (vulva, clitoride, uretra,vagina).
E' importante menzionare l'influenza, a livello del SNC, degli ormoni sessuali sui principali sistemi neuro-trasmettitoriali (dopamina, norepinefrina, serotonina, GABA) e di neuromodulazione (ossitocina, sistema oppioide/endocannabinoide, melanocortine), in grado di integrare gli stimoli eccitatori/inibitori del desiderio, dell'eccitazione mentale nonchè della soddisfazione orgasmica.
Tutto ciò rappresenta la base neuroendocrino-anatomica della grande influenza della sessualità e dell'istinto di conservazione della specie umana. Per contro, è altrettanto vero che la reazione sessuale è soggetta all'influenza di numerosi altri fattori: ricordi ,esperienze, pensieri ed associazioni di idee. Tali influenze psico- relazionali, possono avere carica positiva o negativa. Da non sottovalutare le cause organiche (malattie quali diabete, distiroidismo, ipertensione arteriosa, incontinenza urinaria, depressione, interventi chirurgici per patologie tumorali), che possono avere risvolti nella sfera sessuale.
Per ultimo, voglio ricordare che, l'alimentazione, l'attività fisica, lo stress, il consumo di alcool, l'abuso di sostanze e lo "stile di vita", modulano la sessualità nella donna. Inoltre ricordiamo quanto i riflessi sessuali possano facilmente venire danneggiati da svariate influenze inibitorie potenziali, quali la paura e l'odio: per contro la reattività sessuale può essere influenzata positivamente da altri fattori psichici, quali l'amore e la fantasia.

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La fertilità femminile oggi - seconda parte-

Obesità e Riproduzione
Gli effetti negativi di tale condizione sull' outcome riproduttivo, si manifestano con meccanismi sia ormonali che metabolici.
L'accumulo di grasso ( tessuto adiposo) intraddominale, comporta una riduzione di cicli ovulatori, ed è stato addirittura accertato che donne con obesità moderata ma con un netto aumento della circonferenza addominale, riducono del 50% la loro possibilità di concepire spontaneamente: c'è una stretta correlazione tra sindrome dell'ovaio policistico (PCOS), obesità ed insulino-resistenza.
Anche nell'uomo, si è accertato che l'obesità porta a ridotti livelli di testosterone e ad altre disfunzioni ormonali, unitamente ad un aumento della temperatura  scrotale (testicolare) e delle disfunzioni erettili. Notiamo infatti che le coppie sterili con associata obesità, dopo adeguato trattamento migliorativo del peso corporeo, presentano tassi decisamente superiori di instaurare una gravidanza.
Fumo e riproduzione
Noto è l'effetto tossico di alcuni composti del tabacco (cadmio, nicotina). È acclarato che le donne fumatrici necessitano di maggiore tempo per ottenere una gravidanza e presentano un rischio nettamente superiore di abortività nel primo trimestre; certamente il rischio di infertilità nelle fumatrici è 2 volte maggiore rispetto alla popolazione normale non fumatrice. Anche negli uomini fumatori, esiste evidenza di peggioramento della qualità seminale e di possibilità di danno genetico delle cellule germinali( spermatogoni-spermatidi). Viene comunque riconosciuto che i danni provocati dal fumo siano comunque reversibili dopo sospensione ad un anno.
Alcool e Riproduzione
Nota è la teratogenicità e la riduzione di fertilità da consumo abnorme di alcool, verosimilmente in maniera dose-dipendente. Sembra comunque che una certa riduzione della capacità riproduttiva si manifesti già anche a basse dosi ( 2-3 bicchieri/settimana). Non esistono comunque dati certi sugli
effetti nocivi dell'alcool nei confronti della capacita riproduttiva, sembra comunque esserci un effetto negativo sul recupero degli ovociti ed una maggior frequenza sia di aborti spontanei che di nati morti: tutti questi effetti sarebbero comunque sempre dose- dipendenti.
Ambiente e Riproduzione
Il sistema riproduttivo è particolarmente vulnerabile agli insulti ambientali e chimici-fisici.
Effetti nocivi sulla spermatogenesi vengono attribuiti ad alcune sostanze: acetone, prodotti vermifughi impiegati nella coltivazione delle banane (BPCB) , il tricoetilene, ma anche sostanze glicoeteri utilizzati nella composizione delle colle e di solventi.
Da non sottovalutare l'esposizione ad alti livelli di estrogeni che può essere responsabile di vari
disordini dello sviluppo nell'uomo: > incidenza dei tumori del testicolo, del criptorchidismo (mancata discesa del testicolo) e dell' ipospadia; questa esposizione, difficile da calcolare, 
sembrerebbe attualmente superiore rispetto a vari decenni fa e potrebbe interagire a livello dei recettori per gli androgeni. Sembra che anche certi metalli ( cadmio, manganese, piombo, cromo e 
mercurio) , possano portare a modificazioni della motilità spermatica. Non trascuriamo l'effetto della temperatura scrotale sulla qualità dello sperma ( autisti, fonditori, minatori). Anche l'effetto delle microonde che inducono oligospermie (ridotta produzione di spermatozoi) sembrano originare dal riscaldamento.

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La fertilità femminile oggi -prima parte-

Negli ultimi 25 anni (1985-2010) gli studi sulla riproduzione, si sono spostati dalla normale valutazione clinica di una coppia e dalle valutazioni funzionali dei loro organi riproduttivi a studi molto più accurati: biologia molecolare e codice genetico. Cerchiamo ora di identificare i principali fattori di sterilità :
- paradossalmente il fattore predominante per la fertilità è dato dall' "assenza di patologia riproduttiva" nella coppia.
- altri fattori, come l'età e l'ambiente ( donne viventi in ambienti rurali hanno maggior tasso di fertilità di quelle che abitano in grossi centri urbani)
- le MST ( malattie sessualmente trasmesse), l'obesità , il fumo, l'alcol  ( droghe etc) possono giocare un ruolo non indifferente sui tassi di fertilità.
La capacità riproduttiva spontanea nelle donne, è massima tra i 18 ed i 22 anni , inizia poi un lento e progressivo declino fino ai 35 anni, fino all'esordio del climaterio (menopausa) . Il rischio di sub-fertilità nelle donne con età riproduttiva avanzata (advancing maternal age) , sembra essere 6 volte maggiore rispetto a donne di giovane età. Voglio sottolineare che il fenomeno dell' età più avanzata al momento del primo concepimento, appartiene alle grosse trasformazioni cultural- sociali degli ultimi decenni, (cambiamento assetto familiare, incremento lavoro femminile con raggiungimento di una propria indipendenza economica e conseguente alterazione dei rapporti di equilibrio intra familiari) contribuendo quindi ad interferire in maniera importante sulle scelte riproduttive ma sopratutto sui tempi riproduttivi nella nostra società .
Oggi l'età avanzata, nel momento della ricerca della prima gravidanza, sembra rappresentare
la prima causa di infertilità nei paesi occidentali.
Affrontiamo ora le cause di tale declino di fertilità; esse sono molteplici, principalmente attribuibili all'invecchiamento degli ovociti e sembra ormai assodato che la aneuploidie (anomalie cromosomiche) della cellula uovo, la cui frequenza cresce con l'aumentare dell'età materna, sono la prima causa di fallimento riproduttivo. La teoria più accreditata riguardo ciò, è quella dei 2 colpi: il primo stop avverrebbe già durante la vita fetale della donna stessa, per una mancata ricombinazione delle coppie dei cromosomi omologhi; il secondo stop avverrebbe successivamente, nel periodo periovulatorio, per una mancata correzione e riconoscimento del difetto cromosomico intervenuto per cause endogene (interne) o esogene ( esterne), che aumentano con l'età ( età - dipendenti).
È accertato ormai che uno dei meccanismi principali responsabile dell'invecchiamento degli ovociti, sia un ridotto apporto di ossigeno ai follicoli in crescita, con conseguente ipossia, dimostrata da un aumento del fattore di crescita endoteliale ( VEGF) che esprime il danno ipossico ( minore ossigeno), considerata la prima causa dell'accumulo dei radicali liberi dll'ossigeno, e di conseguenza avere un ruolo chiave nell'invecchiamento follicolare.
Nonostante si sappia che l'invecchiamento ovocitario sia il vero responsabile del fallimento riproduttivo delle donne over 40, è indiscutibile che anche altri fattori di invecchiamento intervengano, al momento dell'impianto e del parto, sull'esito riproduttivo (outcome). Sappiamo che la presenza di fibromiomi uterini (patologia dell' utero) aumenta on l'età : dal 20 al 40% delle donne fertili possono avere fibromiomi, patologia anch'essa età-correlata. Così anche nelle donne che ricorrono alla fecondazione assistita (PMA)la presenza di fibromiomi uterini sottomucosi/intramurali, nonché la esistenza di endometriosi ( altra patologia benigna) a vari livelli i gravità, anch'essa spesso età-dipendente, portano ad una significativa riduzione del tasso d'impianto e quindi di % di gravidanza.

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Malattie sessualmente trasmissibili (MST),Sifilide,HPV, etc, e riproduzione - Parte seconda-

La Sifilide, causata dal batterio Treponema pallidum, presenta attualmente un'incidenza  in grande aumento, e rappresenta, dopo l'AIDS, la MST con il più alto tasso di morbilità.
Nel 50% dei casi decorre asintomatica, negli altri casi, decorre in una classica progressione a 3 stadi: primario-secondario-terziario (three steps). In gravidanza, la Sifilide produce complicanze ostetriche ( morte fetale Intrauterina, parto prematuro e mortalità perinatale e conseguente sifilide congenita)
Pare che i soggetti affetti da sifilide abbiano un rischio aumentato da 2 a 5 volte di contrarre l' infezione da HIV.
Il virus dell' immunodeficienza umana (HIV/AIDS) è una malattia a trasmissione sessuale, il contagio avviene attraverso rapporti sessuali non protetti con persone infette. Il virus i trova: nel sangue, nello sperma e nelle secrezioni vaginali. Il tempo che intercorre tra il contagio e la comparsa nel sangue degli anticorpi contro l' HIV, chiamato "periodo finestra", dura mediamente 4-6 settimane, ma può estendersi fino a 6 mesi. Durante questo periodo, anche se la persona è sieronegativa, è comunque in grado di trasmettere l'infezione.
Herpes genitale, malattia sessualmente trasmessa, di origine virale, causata prevalentemente dal virus simplex di tipo 2. È caratterizzata dalla comparsa di vescicole a grappolo confluenti a livello genitale tendenti all'erosione . Nella donna, le zone interessate sono: piccole e grandi labbra, zona perianale; nell'uomo è interessato il glande, il prepuzio, asta del pene, scroto ed ano. Questo virus può causare ulcere genitali ricorrenti dolorose in molti adulti.
HPV( condiloma genitale, causa del cancro dell'utero) è la più comune infezione sessualmente trasmessa (MST), virus del papilloma umano.
Sono stati finora identificati più di 120 genotipi di HPV che infettano l'uomo, di cui circa 40 sono associati a patologie ano-genitali( benigne, maligne).  
Vengono distinti 2 tipi:
1- a basso rischio associato a lesioni benigne
2- ad alto rischio di trasformazione maligna( cancro collo uterino, altri tumori anche del tratto gastro intestinale (cavo orale- esofago- ano). Esistono 3 possibilità di evoluzione da HPV: regressione- persistenza- progressione.
Asintomatica in buona parte dei casi, in altri casi si manifesta con la comparsa, a livello ano- genitale, di piccole papule rilevate, prevalentemente grigiastre, dette " condilomi" che, nella donna prediligono la vulva( zona periclitoridea, faccia interna piccole labbra), zona perianale , vagina e collo uterino. 
Distinguiamo 3 forme di condilomi genitali: florida o acuminata - subclinica o piatta, visibile solo colposcopicamente ( con acido acetico al 3/6%) e quella latente, identificabile solo con l'ibridizzazione.
Il contagio avviene per contatto diretto (rapporti sessuali) o indiretto (indumenti, biancheria contaminata, piscine), il periodo di incubazione varia da 1 a 6 mesi e anche di più. Per la diagnosi è essenziale un'accurata visita specialistica "esperta" con specifici strumenti e tests di laboratorio. 
Nessun trattamento è in grado di eradicare definitivamente l'infezione. È possibile ottenere 
l'asportazione delle lesioni attraverso metodiche di terapia fisica (laser terapia,elettrocoagulazione); sono inoltre disponibili farmaci specifici antivirali da applicare localmente nelle forme esterne di lieve entità.

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Malattie sessualmente trasmissibili (MST) e riproduzione - Prima parte -

Il problema delle malattie sessualmente trasmesse (MST) ha assunto negli ultimi anni dimensioni notevoli a causa della globalizzazione e della maggior migrazione da Paesi fortemente interessati da esse, dalla  promiscuità sessuale e dalla tendenza dei giovani ai rapporti con più partners già nell'età adolescenziale.
I più comuni patogeni trasmessi sessualmente sono:
Batteri :
- Neisseria gonorrea ( gonorrea)
- Chlamidia trachomatis ( infezioni uro-genitali, anorettali e faringee da clamidie)
- Treponema pallidum (sifilide)
- Haemophilus ducreyi (ulcera venerea)
- Klebsiella  granulomatis (granuloma inguinale)
- Micoplasmi, streptococchi, batteri anaerobi
- Gardnerella  vaginalis
Virus:
- HIV (infezione da HIV/AIDS)
- HSV2/HSV1 (herpes genitalis)
- HPV (condiloma genitale e cancro del collo uterino, cavo orale, ano, esofago, laringe
- HBV e HCV ( epatite ed epatocarcinoma)
- CMV ( infezioni a carico del cervello, occhio, apparato gastrointestinale)
- HHV-8 ( Sarcoma di Kaposi)
- Poxvirus (mollusco contagioso)
Parassiti:
- TRICHOMONAS VAGINALIS (uretrite, vaginite)
- CANDIDA ALBCANS ( vulvovaginite nelle donne; balanopostite nell'uomo)
- Phthirus pubis ( pediculosi del pube)
Una delle più temibili è la CHLAMIDIA, pericolosa perché non dà sintomi specifici ed è di diagnosi difficile: nella donna va associata a cerviciti, salpingiti acute e STERILITÀ TUBARICA, l'infezione prevale fra le donne economicamente svantaggiate e fra i 16 ed i 24 anni.
La seconda MST, secondo il Centre of disease Control (CDC) di Atlanta, è la GONORREA, che dopo un declino del 15% tra il 1995 ed il 1997, ha ora raggiunto un plateau. (stabile) Per riprodursi e crescere, il batterio ha bisogno di un ambiente caldo e umido, ecco che quindi gli organi genitali
femminili e l'uretra sono ambienti ideali. Negli uomini, tale infezione può complicarsi con epididimite aumentato rischio di sterilità; nelle donne, la GONORREA è spesso asintomatica, ma se presente, i sintomi sono lievi: bruciore nella minzione, aumento delle secrezioni vaginali. Anche qui, una possibile complicanza è la malattia infiammatoria pelvica (PID), che, interessando le tube, determina infertilità e aumenta il rischio di Gravidanza extrauterina. La sterilità dopo PID è probabilmente dovuta in grande percentuale ad occlusione tubarica.
Recentemente altre infezioni NON-GONOCOCCICHE sono diventate importanti come quelle da Clamidia, Ureaplasma e da Bacteroides fragilis (salpingiti non-GONOCOCCICHE ), con percentuali decisamente più elevate di occlusioni tubariche, forse per una maggior resistenza agli
antibiotici di queste infezioni , rispetto alla vecchia gonorrea.

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L'età e la fertilità nell'uomo

Diversamente da quanto avviene nelle donne, nell'uomo sano la capacità riproduttiva può persistere fino a 90 anni. Tuttavia con il trascorrere degli anni, si assiste ad un certo declino della fertilità anche nell'uomo. Un declino in realtà piuttosto lento e progressivo, che inizia inesorabilmente intorno ai 25-30 anni di età: la sintesi giornaliera di testosterone diminuisce dell'1-2% all'anno, tanto da risultare pressoché dimezzato intorno ai 70-80 anni.
La fertilità nel maschio richiede una normale libido, una funzione erettile, una frequenza coitale normale. La qualità spermatica peggiora in un uomo anziano con una notevole diminuzione del volume dell'EIACULATO e del numero degli spermatozoi dotati di motilità e di morfologia  normale, il fenomeno dell'invecchiamento nell'uomo si accompagna anche ad un progressivo abbassamento del testosterone e di altri androgeni come DHT, DHEA e ANDROSTENEDIONE
Anche le disfunzioni erettili negli anziani sono determinate NON da fattori ormonali, ma piuttosto da cause generali quali il diabete mellito, la mancanza di attrazione da parte della partner, l'uso di alcool, ipnotici, antidepressivi e stress, fattori neurologici, arteriosclerosi e malattie cardiovascolari.
Un altro aspetto fondamentale che va tenuto in considerazione con l'aumentare dell'età maschile, è la possibilità di formare spermatozoi che possono indurre concepimenti disgenici determinati da mutazioni puntiformi ( sindrome di MARFAN, sindrome di APERT, sd di KLINEFELTER) che appaiono verosimilmente età-dipendente. 
Ampi studi hanno dimostrato che giovani donne con partners di età >35 anni presentano un tasso di aborto doppio rispetto ai concepimenti indotti da uomini relativamente più giovani. 
Tutto questo per sottolineare che, in uno scenario socio-culturale nel quale si è affermata la tendenza a posticipare il concepimento in età matura, anche l'età dell'uomo può rivestire valenze riproduttive clinicamente rilevanti.

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Obesità, Ovaio micropolicistico e Riproduzione.

Si stima che nel mondo vi siano più di 1 miliardo di individui obesi, tra cui molte donne in età fertile.
Il peso eccessivo nelle donne si correla a tassi inferiori di fertilità e ad un aumentato rischio di sindrome metabolica.
In queste donne, obese, il più frequente meccanismo causale coinvolto nella ipofertilità, è costituito dal'aumento di cicli non ovulatori. (anovulatori)
I meccanismi alla base di questo fenomeno non sono del tutto chiari: è evidente la presenza di comunicazioni ormonali (endocrine) tra il tessuto adiposo periferico ed il sistema nervoso centrale (SNC), in particolare nelle aree deputate al controllo della funzione ovarica. La non ovulazione cronica è uno dei sintomi principali della sindrome dell'ovaio poli cistico (PCOS), che rappresenta la causa principale di sub-fertilità da fattore ormonale.
Obesità ed ovaio policistico sono fortemente correlate. Voglio sottolineare che l'atteggiamento terapeutico più moderno ed efficace nei confronti della mancata ovulazione cronica associata all'obesità, è quella di tentare innanzitutto una modifica radicale dello stile alimentare e di vita in generale, associato, per ripristinare la fertilità , all'induzione della ovulazione attraverso l'utilizzo di farmaci specifici.

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CONTRACCEZIONE E SESSUALITA'

Mi viene chiesto sovente quanto la riduzione sia dei livelli ormonali circolanti maschili (androgeni) che la perdita delle fluttuazioni fisiologiche degli estrogeni (femminili), correlati all'uso della pillola contraccettiva, anche se di ultima generazione, possa influire sulle modificazioni del desiderio.
In realtà, alcune donne non lamentano calo dell'interesse sessuale pur con un evidente riduzione dei livelli di androgeni (maschili), nè dell'attività sessuale di coppia.
Questa diversità di risposta dipende da quanto la donna sia ormone-dipendente. Tuttavia, la percentuale di donne che assumono un contraccettivo orale (pillola), riportano, a parte un calo della libido, una più alta frequenza di rapporti rispetto all'utilizzo di altri metodi contraccettivi, nonchè un aumento della frequenza e dell'intensità degli orgasmi.
Si è appurato che tali effetti positivi della contraccezione orale si realizzano nelle donne che riescono a separare la sessualità procreativa da quella legata al piacere.

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