ATTUALITÀ in MEDICINA della RIPRODUZIONE: LE COMPLICANZE FETALI nelle GRAVIDANZE MULTIPLE ( FETAL COMPLICATIONS IN MULTIPLE PREGNANCIES )

ATTUALITÀ in MEDICINA della RIPRODUZIONE:   LE COMPLICANZE FETALI nelle GRAVIDANZE MULTIPLE   ( FETAL COMPLICATIONS IN MULTIPLE PREGNANCIES )



Vogliamo inizialmente ricordare che " I GEMELLI " presentano complessivamente un AUMENTO di circa 5 volte del RISCHIO di MORTE FETALE ed un AUMENTO di circa 7 volte del RISCHIO di MORTE NEONATALE , rispetto alle gravidanze singole.

D) esiste una " stratificazione " del rischio?
R ) Il rischio varia tra le diverse gravidanze gemellari : - esiste un aumento del rischio di morte nei gemelli" secondogeniti", nei gemelli di "coppie dello stesso sesso"o con "crescita discordante" e, per ultimo, nei gemelli il cui CO-GEMELLO era morto in utero.

Nessuna differenza significativa è stata rilevata nel tasso di mortalità per "età gestazionale"( tra la 23a e la 35a settimana ) , quando si sono confrontate GRAVIDANZE SINGOLE, GEMELLARI e TRIGEMINE

D) quali sono i principali fattori responsabili di dell'aumento di " morbilita' neonatale nelle gravidanze multiple " ?
R )
1) il PARTO PRETERMINE ( prima di 37 settimane compiute )
2) il BASSO PESO alla NASCITA ( < 2500gr )

D) quale sono le cause di Parto Pretermine?
R) sono le stesse delle gravidanze singole , e le dividiamo essenzialmente in 3 gruppi : - Parto PRETERMINE spontaneo - ROTTURA prematura PRETERMINE delle membrane ( PPROM ) - parto prematuro "indotto" su indicazione materna/fetale. Stigmatizziamo che , la " CORIALITA' " ha un ruolo importante : - il rischio di parto pretermine ( prima della 32a settimana ) è quasi DOPPIO nei GEMELLI MONOCORIALI , rispetto ai gemelli DICORIALI.
In generale , ricordiamo che : - le gravidanze gemellari presentano un " RISCHIO 10 volte SUPERIORE di avere alla nascita neonati con un " RITARDO di CRESCITA" rispetto alle gravidanze singole; tale rischio è più elevato nelle GRAVIDANZE MONOCORIALI( vedi articolo precedente ) rispetto a quelle DICORIALI, e cioè, la probabilità di avere un gemello con ritardo di crescita nelle gravidanze gemellari" monocoriali" , è di circa il 35% , e, del 25% in quelle "dicoriali" e la probabilità di avere "entrambi i gemelli" con ritardo di crescita( IUGR) risulta 4 volte superiore nelle gravidanze MONOCORIALI.

D) c'è correlazione tra morbilita/mortalità perinatale e discordanza di peso alla nascita ?
R) certamente e, in dettaglio, una discordanza di peso alla nascita del 30% o maggiore , è associata ad un SIGNIFICATIVO RISCHIO di MORTE FETALE rispetto ad una discordanza di peso inferiore al 10%. Tale correlazione sopra descritta è presente anche nelle GRAVIDANZE TRIGEMINE.

D) Quali altre complicanze fetali annoveriamo nelle gravidanze multiple ?
R) ANOMALIE FETALI - In una gravidanza plurima , un singolo feto può risultare affetto da " anomalie sia CROMOSOMICHE che STRUTTURALI, in particolar modo possiamo dire che le gravidanze gemellari sono a MAGGIOR RISCHIO soprattutto di " anomalie cromosomiche " fetali rispetto alle gravidanze singole , soprattutto in virtù del fatto che molte MADRI di GEMELLI DIZIGOTI ( non identici ) , hanno un'età materna AVANZATA; considerando il fatto che in una gravidanza dizigote ogni feto ha il SUO PROPRIO RISCHIO INDIPENDENTE di un'anomalia cromosomica / strutturale , in modo tale che il rischio complessivo di un'anomalia AUMENTA all' aumentare del NUMERO dei FETI.

D) cosa dire a tale riguardo , per le GRAVIDANZE MONOCORIALI?
R) le gravidanze MONOZIGOTI sono a rischio aumentato soprattutto di altre complicanze specifiche per le gravidanze MONOCORIALI( placenta unica) : - SINDROME da TRASFUSIONE FETO-FETALE(gemello/gemello TTTS) ;

TTTS (Twin to twin Trasfusion Syndrome) in gravidanza Monocoriale-Diamniotica

- la SINDROME da PERFUSIONE ARTERIOSA INVERTITA (TRAP ) ed infine - I GEMELLI SIAMESI . Vogliamo inoltre menzionare un evento piuttosto comune dopo PMA: - la cosiddetta " PERDITA FETALE PRECOCE ( gemello evanescente/ VANISHING TWIN) , in presenza di 2 o 3 sacchi gestazionali inizialmente visualizzati , la scomparsa di un 1 sacco avverrebbe nel 30-35% dei casi.Ricordo che , se non trattata , la TTTS grave ad esordio precoce, è associata a tassi di mortalità perinatale superiore al 90% con una % del 30% di "anormalità neurologiche" nei sopravvissuti . Ricordo che la " FOTOCOAGULAZIONE LASER, eseguita per via fetoscopica, è molto efficace , con significativa riduzione della " morbilita neurologica".

TRAP SEQUENCE (Twin Reversed Arterial Perfusion sequence)

Tale sindrome è associata ad elevati tassi di MORTALITÀ PERINATALE in seguito a : Rottura delle membrane , Idrope ( eccessivo accumulo di liquido nelle cavità del corpo ) , e Ritardo di crescita ( IUGR ) e infine aumentata morbilita'da problematiche cardiache / neurologiche.

TTTS

TTTS

vogliamo concludere questo articolo affrontando in dettaglio alcune considerazioni speciali: - SINDROME da TRASFUSIONE GEMELLO-GEMELLO: Tale sindrome ( TTTS /twin to twin trasfusion Syndrome) si manifestazione generalmente nel 2'trimestre di gravidanza con una " netta DISCREPANZA nel volume di LUQUIDO AMNIOTICO , per uno squilibrio circolatorio cronico tra le ANOSTOMOSI VASCOLARI che si verificano in QUASI TUTTE LE PLACENTE MONOCORIALI ( placenta unica ).
Tale sindrome è associata ad elevati tassi di MORTALITÀ PERINATALE in seguito a : Rottura delle membrane , Idrope ( eccessivo accumulo di liquido nelle cavità del corpo ) , e Ritardo di crescita ( IUGR ) e infine aumentata morbilita'da problematiche cardiache / neurologiche.
Ricordo che , se non trattata , la TTTS grave ad esordio precoce, è associata a tassi di mortalità perinatale superiore al 90% con una % del 30% di "anormalità neurologiche" nei sopravvissuti . Ricordo che la " FOTOCOAGULAZIONE LASER, eseguita per via fetoscopica, è molto efficace , con significativa riduzione della " morbilita neurologica".
- GEMELLI MONOAMNIOTICI : I gemelli "monocoriali monoamniotici " ( IDENTICI ) rappresentano un evento abbastanza raro che si verifica nell' 1% dei gemelli monozigoti. L'aumento di tale situazione si verifica spesso dopo PMA ; la diagnosi è ecografica , non potendosi visualizzare una
membrana( amniotica ) di separazione tra i feti. Tali gravidanze gemellari MONOAMNIOTICHE si associano ad alti tassi di MORTALITÀ FETALE ( tra il 30 e il 70% ), anche per il possibile frequente " attorcigliamento " del cordone ombelicale. Noi , in tali gravidanze, raccomandiamo il PARTO CESAREO ELETTIVO tra la 32a e la 34a settimana di gestazione, dopo somministrazione di corticosteroidi ( cortisone ) per accelerare la " maturazione polmonare".
- un'ultima complicazione da non sottovalutare è rappresentata da : PARALISI CEREBRALE (CEREBRAL PALSY) (esito a lungo termine ) . Diciamo che, il rischio di SEQUELE NEUROLOGICHE è nettamente aumentato nelle gravidanze multiple , circa 5-10 volte maggiore rispetto alle gravidanze singole, dovuto essenzialmente alla % molto più elevata di PARTI PLURIMI PRETERMINE con INSUFFICIENZA CEREBRALE in seguito ad emorragia cerebrale periventricolare o leucomalacia( rammollimento patologico della sostanza bianca cerebrale ).

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Attualità in Medicina della Riproduzione: i rischi delle GRAVIDANZE MULTIPLE (UPDATE IN REPRODUCTIVE MEDICINE. THE RISK OF MULTIPLE PREGNANCIES)

Vogliamo ricordare che l'incidenza delle gravidanze multiple è  decisamente aumentata negli ultimi trent'anni, sia per la maggior diffusione delle terapie per l'INFERTILITA', che per un'innalzamento dell' ETÀ RIPRODUTTIVA.  

D) come si attua il trattamento dell'infertilita' femminile ?   
R) - si possono utilizzare " farmaci induttori dell'ovulazione   - tecniche di Riproduzione Assistita ( PMA )  Le nascite conseguenti al trattamento dell'Infertilita rappresentano il 2-3% di tutte le nascite singole, il 30-50% delle nascite gemellari, oltre il 70% delle nascite MULTIPLE superiori ( > di 2 gemelli )     I dati dell'ultimo rapporto della Società Europea di Riproduzione Umana ed Embriologia (ESHRE ) ha evidenziato: - un tasso di nascite multiple da PMA (2002-2004) del 23-24% ( 22% gemelli e 1-2% di trigemini) , laddove negli USA(2004)   abbiamo dati del 50% di nati da PMA costituiti da gravidanze multiple ( 45% gemellari, 6% trigemine )  Negli ultimi anni , in Europa, in seguito al trasferimento di 1 SINGOLO EMBRIONE ( Single Embryo Transfer ) , abbiamo assistito ad una decisa diminuizione del tasso di gravidanza multipla dopo PMA .

D) quanti tipi di GRAVIDANZE GEMELLARI esistono ?  
R)  esistono fondamentalmente 2 tipi principali di gravidanza gemellare :
1) DIZIGOTE  
2) MONOZIGOTE    : - I gemelli dizigoti originano dalla fecondazione di 2 OVOCITI distinti, hanno 2 placente funzionalmente separate ( DICORIALE ), anche se possono fondersi ( placente fuse ) talmente da sembrare una placenta unica( anche alla nascita ); qui , una membrana spessa formata da due strati di chorion + due strati di amnios : "membrane AMNIOCORIALI" che separa le 2 cavità.  - I gemelli MONOZIGOTI originano dalla fecondazione di 1 UNICO UOVO. Ecco che quindi: - se la divisione avviene "entro 3 giorni dal concepimento( incontro ovocita-spermatozoo ) , avremo una GRAVIDANZA gemellare DICORIALE MONOZIGOTE ( con 2 placente, anche apparentemente fuse ); - se la divisione è più tardiva ( tra 4 e 8 giorni ), avremo una gravidanza gemellare MONOCORIALE MONOZIGOTE, con un'unica placenta e 2 cavità amniotiche , con una sottile membrana divisoria,formata da 2 strati di amnios.La successiva scissione dopo 8 giorni, porterà ad una gravidanza gemellare monocoriale MONOAMNIOTICA ( 1 solo sacco ) e naturalmente un'unica placenta.
Ricordiamo che :
- i GEMELLI MONOCORIALI presentano un aumento  di 5 volte della MORTALITÀ PERINATALE, un aumento di 10 volte di LESIONI CEREBRALI in periodo prenatale e di circa 2 volte di Restrizione della Crescita Intrauterina ( IUGR ) ; ecco che quindi, per la gestione( management) delle gravidanze multiple, è fondamentale la diagnosi accurata della " corialita', cioè l'esaminare , a 11-13settimane ( ecografia esperta!!!) la " GIUNZIONE tra le MEMBRANE che formano i due sacchi amniotici e la placenta . Nei gemelli BICORIALI è possibile visualizzare un'immagine " TRIANGOLARE di tessuto placentare ( segno del " lambda" ) all'interno della base delle membrane , non evidenziabile nei gemelli MONOCORIALI . Col progredire della gravidanza, il segno del "lambda" diventa sempre più difficile da identificare.

GRAVIDANZA MONOCORIALE-BIAMNIOTICA

GRAVIDANZA BICORIALE-BIAMNIOTICA

D)  Cosa dire dei " GEMELLI MONOCORIALI MONOAMNIOTICI ?   
R ) I gemelli monocoriali monoamniotici ( "gemelli identici" ) sono un evento raro che si verifica in circa l'1% dei gemelli monozigoti ( unica placenta ) ; un aumento del tasso di " gemelli monoamniotici " si è osservato dopo "manipolazione della zona pellucida e fecondazione in vitro"( IVF ) .
D) come fare diagnosi di gemelli monoamniotici  ?
R)  La diagnosi è solitamente ecografica e caratterizzata dall'impossibilita' di visualizzare una " membrana divisoria " tra i 2 feti. I gemelli monoamniotici sono a rischio elevato di "morte fetale",  soprattutto per l'attorcigliamento del cordone ombelicale. In studi recenti su 100 coppie di gemelli monoamniotici, la morte perinatale ( escludendo le anomalie letali) è risultata circa del 12%.
D) c'e possibilità di avere un miglioramento della sopravvivenza di tali neonati?
R )  tale risultato si è ottenuto nelle donne ricoverate elettivamente per il "monitoraggio del benessere fetale " dopo la 24settimana di gestazione. Tali pazienti in ricovero elettivo, vengono sottoposte a " NON STRESS TEST ( cardiotografia ) da 1 a 3 volte a settimana.
D) come deve avvenire il parto in tali gravidanze gemellari?  
R ). attualmente raccomandiamo il " TAGLIO CESAREO " elettivo tra la 32a e la 34a settimana di gestazione, nelle donne con GEMELLI MONOAMNIOTICI, dopo aver provveduto ad accelerare la maturazione pomonare dei feti con sommistrazione di corticosteroidi (cortisone ) .

Arriviamo ora a parlare in dettaglio,  delle " COMPLICANZE " delle Gravidanze Multiple    
D)  quali sono essenzialmente le " COMPLICANZE MATERNE "?       
R)    Le gravidanze multiple, sappiamo, sono associate ad una serie di rischi ben accertati per la salute della madre; sicuramente esse :- aumentano il rischio di " mortalità materna " rispetto alle gravidanze singole, in particolare modo nei Paesi in via di sviluppo( 75/ 100.000 gravidanze multiple in America Latina, versus 15/100.000 in Europa ) laddove il confronto nelle gravidanze singole si colloca tra il 5.5/100.000 in Europa versus 30-40/100.000 in America Latina .
D) a quali cause  sono dovute le " morti materne "?     
R)    Vogliamo sottolineare che la GRAVIDANZA MULTIPLA  è già di " per se'" un fattore di rischio indipendente( odds ratio/OR= 2.21 ) per eventi " pericolosi per la vita quali PRE-ECLAMPSIA grave che comprende l' eclampsia( comparsa di crisi epilettiche ) e la HELLP Syndrome (emolisi, incremento degli enzimi epatici e calo drastico delle piastrine/trombocitopenia, emorragia grave , sepsi grave, rottura dell'utero). Studi recenti su popolazioni di gravidanze multiple ( Luke e Brown ) hanno confermato che : " l'aumento della multi/pluralità gestazionale assieme all ' innalzamento dell'età materna " , si associano ad un aumentato rischio di complicazioni gravidiche : • DIABETE • IPERTENSIONE • Sanguinamento eccessivo ( emorragie anche massive ) .
D) cosa si verifica più frequentemente?
R) 1) "l'Ipertensione"  , preesistente o  più frequentemente indotta dalla gravidanza e la " preeclampsia ( condizione che inizia a svilupparsi in genere dopo la 20a settimana, correlata all'aumento della pressione arteriosa e alla  presenza di proteine nelle urine materne, per la comparsa di un danno renale )  sono entrambe molto più frequenti nelle donne con gravidanze gemellari rispetto alle gravidanze singole ( 13% vs 5-6% ) , così pure la " Preeclampsia grave precoce " e la HELLP Syndrome ( precedentemente descritta) ; addirittura nelle gravidanze " trigemine ", 'incidenza di preeclampsia tra il 25% e il 60% , fino a raggiungere il 90% nelle gravidanze " quadrigemine . Stigmatizziamo che : NESSUN INTERVENTO ( es. aspirina a basso dosaggio ) si è dimostrato in grado di PREVENIRE o RIDURRE l'incidenza delle COMPLICANZE IPERTENSIVE nelle GRAVIDANZE MULTIPLE.  Tornando al quesito iniziale , cioè alle cause di grave morbilita'/mortalità materna/complicanze ostetriche, ricordiamo che : • le EMORRAGIE OSTETRICHE GRAVI , la SEPSI GRAVE, la ROTTURA d'UTERO, l'EDEMA POLMONARE( spesso dopo somministrazione di betamimetici ) con conseguente aumento della MORBILITA' CARDIACA ( infarto del miocardio, insufficienza cardiaca) , Embolia di Liquidi amniotico, > necessita' di interventi ostetrici , ISTERECTOMIA ed Emotrasfusione . Segnaliamo che, in Inghilterra ( U.K. ) le EMORRAGIE OSTETRICHE GRAVI , costituiscono la 3' causa più comune di morte materna nelle GRAVIDANZE MULTIPLE.
D) cosa dire delle " modalità del parto"?  
R)  nelle gravidanze multiple, si osserva una frequenza di TAGLIO CESAREO molto più elevata rispetto alle gravidanze singole, (soprattutto per "malpresentazione fetale) con  conseguente maggiori complicanze , quali infezioni, emorragie e " malattie tromboemboliche " rispetto al parto vaginale.

Totalmemente indotta dalla gravidanza, è una delle principali complicanze materne associate a gravidanza multipla, sopratutto quando entra in un quadro clinico chiamato " PREECLAMPSIA , situazione che inizia a svilupparsi in genere dopo la 20a settimana di gravidanza , ed è correlata all'aumento della pressione sanguigna e delle proteine nelle urine materne (per problemi renali ) . La PREECLAMPSIA colpisce la placenta, e può colpire i reni,fegato e cervello della madre. Quando essa provoca " crisi epilettiche ", la condizione e' nota come ECLAMPSIA , la seconda causa di morte materna negli USA. È anche responsabile delle principali cause di COMPLICANZE FETALI , tra cui BASSO PESO ALLA NASCITA, PARTO PREMATURO e MORTE del FETO. Ricordiamo che , nelle gravidanze trigemine, l'incidenza di " preeclampsia ", è compresa trail 25% e il 60% nelle gravidanze trigemine, e può raggiungere il 90% nelle gravidanze quadrigemine.

Va stigmatizzato che, NESSUN INTERVENTO ( es. aspirina a basso dosaggio) si è dimostrato in grado di " PREVENIRE o RIDURRE " l'incidenza delle COMPLICANZE IPERTENSIVE nelle gravidanze multiple.
Vogliamo infine affrontare gli aspetti relativi alle COMPLICANZE FETALI e NEONATALI  nelle Gravidanze Multiple  
D)  cosa intendiamo per " MORBILITA' e per MORTALITÀ fetale/ neonatale ?    
R ) ampi studi di coorte della popolazione hanno dimostrato che i " GEMELLI " presentano un  aumento di rischio di morte FETALE  di circa 5 volte ,ed un aumento  di rischio di morte NEONATALE  di circa 7 volte , RISPETTO  alle GRAVIDANZE SINGOLE. Comunque, si è osservato, che tale rischio " varia" tra le diverse Gravidanze Gemellari, con un aumento di morte nei gemelli SECONDOGENITI( nati per secondi ) , nei gemelli di coppie dello STESSO SESSO o con "crescita discordante", e nei gemelli il cui CO-GEMELLO era morto in utero ( morte endouterina ) . Stranamente, nessuna differenza significativa è stata osservata nel tasso di mortalità per età gestazionale tra la 22a e la 35a settimana di gravidanza , quando venivano messe a confronto GRAVIDANZE SINGOLE, GEMELLARI e TRIGEMINE.

D) quali sono, in sintesi, le COMPLICANZE MATERNE nelle gravidanze trigemine, quadrigemine e multiple di ordine superiore?   
R)  la morbilita materna è CORRELATA al numero di feti; studi recenti nella popolazione hanno mostrato che i RISCHI di MORBILITA' MATERNA e di COMPLICANZE OSTETRICHE ,cioè IPERTENSIONE associata alla gravidanza/ PRECLAMPSIA, Anemia, Diabete mellito, Distacco di placenta, rottura prematura delle membrane e parto Cesareo, risultano molto aumentate nelle gravidanze multiple(3 o più feti ) .rispetto anche alle sole gravidanze gemellari ( 2 feti )
Vige, inoltre, una regola clinicamente accettata per le GRAVIDANZE MULTIFETALI :  " l'età gestazionale al momento del parto è inferiore di circa 3 settimane per ogni feto in più".
 In sintesi : i bambini nati da GRAVIDANZE MULTIPLE, nascono PRIMA e sono PIÙ PICCOLI dei NATI SINGOLI.
D) quali sono i principali fattori responsabili dell'aumento della MORBILITA' NEONATALE nelle gravidanze Multiple ?  
R )   sono :
- il PARTO PRETERMINE ( prima della 37a settimana compiuta)
- il BASSO PESO ALLA NASCITA( < 2500gr ) dovuto al RITARDO di CRESCITA ENDOUTERINO( restrizione della crescita fetale ) . In generale, le gravidanze GEMELLARI  presentano un rischio" 10 volte superiore"  di avere alla nascita neonati con un " ritardo di crescita " rispetto alle gravidanze SINGOLE: tale rischio è nettamente più alto nelle gravidanze MONOCORIALI (35%) rispetto a quelle DICORIALI ( 23% ), con una probabilità  4 volte superiore di avere ENTRAMBI i GEMELLI con ritardo di crescita , nelle gravidanze Monocoriali.
Vogliamo inoltre sottolineare come la " morbilita' e la mortalità perinatali nelle gravidanze gemellari sono correlate alla DISCORDANZA di PESO alla nascita tra i gemelli, e, in particolare, una discordanza di peso alla nascita uguale o superiore al 30% , è associata ad un SIGNIFICATIVO rischio di morte fetale rispetto ad una discordanza uguale o inferiore al 10%. Questa associazione tra morte fetale e discordanza del peso alla nascita è presente anche nelle GRAVIDANZE TRIGEMINE.

GRAVIDANZE TRIGEMINE-ECOGRAFIA ESPERTA

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Nuove evidenze nel trattamento della Malattia Infiammatoria Pelvica( PID ) : una rassegna aggiornata. NEW TRENDS in PELVIC INFLAMMATORY DISEASE ( PID ) : an updated rewiew of evidence

La Malattia Infiammatoria Pelvica ( PID, Pelvic Inflammatory Disease ) : un'entità ginecologica ad elevato rischio di reinfezione; le indicazioni per la " pratica clinica ".
D)  cosa intendiamo per PID ? 
R)  trattasi di di un'infezione polimicrobica delle VIE GENITALI SUPERIORI  che interessa soprattutto" donne giovani e sessualmente attive ".
D) quale sarebbe la frequenza di tale patologia infettiva ? 
R)  Le stime del Center for Disease Control and Prevention di Atlanta, ci informano che ogni anno , negli USA, vengono registrati circa 750.000-800.000 nuovi casi   d'infezione nelle donne di età tra 15 e 29aa. La maggior parte di queste pazienti viene trattata a livello ambulatoriale e i microorganismi più frequentemente implicati sono: - Chlamydia trachomatis e Neisseria Goonorrhoeae, anche se risulta , da varie stime , che l'80% delle donne con infezione da Chlamydia e il 10-20% di quelle da Gonococco, siano " asintomatiche: se non trattate, il 20-30% di tali infezione evolve in Malattia Infiammatoria Pelvica ( PID ).   
D) quali sono gli esiti ( sequele ) di tali infezioni non trattate ?
R) -esiste un rischio di sterilità tubarica ( occlusione da aderenze cicatriziali  ) intorno al 20% ,
un rischio del 10-15% di gravidanza extrauterina ( tubarica ) e,
un rischio di circa il 20% di sviluppare un DOLORE PELVICO CRONICO.
Nella parte terminale di un precedente articolo pubblicato(Sett.2015) , abbiamo già  trattato gli aspetti epidemiologici ed eziologici ( causali ) di tale entità clinica ginecologica. Vogliamo pertanto ora porre l'attenzione :
1)  sulle VIE di DIFFUSIONE  di tali microorganismi, :
2) sui criteri DIAGNOSTICI  di tipo clinico per PID ,
3) sui criteri di TRATTAMENTO di queste pazienti .

VIE di DIFFUSIONE :  avverrebbe essenzialmente in 3 modi : per via interna ( intra-addominale ) , dal COLLO dell'UTERO  ( cervice ) all' ENDOMETRIO ( la mucosa che riveste internamente l'utero ) , e attraverso le TUBE  ( salpingi )  arrivando infine alla cavità addominale , provocando quindi :  ENDOMETRITE , SALPINGITE  , ASCESSI TUBO-OVARICI  , PERITONITE PELVICA ) .
tramite il sistema linfatico , attraverso le vie laterali del PARAMETRIO ( tessuto connettivo sottoperitoneale che  connette il margine laterale dell'utero e della vagina alla parete laterale della pelvi ).
molto raramente , per via ematogena (sangue ) in pazienti con tubercolosi (TBC).  Quali  dovrebbero essere le " indicazioni per la condotta clinica " ( Sistema SORT/ Strength of Recommendation Taxonomy, Tassonomia della forza delle evidenze ) :
A) e'opinione generale e quindi pratica clinica usuale affermare che : - Nessun singolo reperto clinico o dato di laboratorio e'sufficientemente sensibile o specifico da permettere una DIAGNOSI DEFINITIVA di MALATTIA INFIAMMATORIA PELVICA( PID )  
B) nelle paz in cui si sospetti una PID , o con PID lieve/moderata, DEVE essere intrapresa una terapia antibiotica per via orale a livello ambulatoriale .
C) E' consenso comune che debba venire somministrata, in paz con PID,  una terapia antibiotica a base di " CEFALOSPORINE "( antibiotici beta-lattamici battericidi ad ampio spettro  attivi sia sui germi Gram+ che sui Gram- ) ; NON andrebbero somministrati invece, (a meno di chiara sensibilità nei loro confronti ) i FLUORCHINOLONICI( per dimostrata resistenza nei confronti della Neisseria Gonhorroae, imputata frequentemente nei casi di PID ).
D)  nelle donne più giovani e ad ALTO RISCHIO ( tra i 15 e i 25anni) , non utilizzazione di un METODO CONTRACCETTIVO  " non "di barriera "( PILLOLA, SPIRALE ) , laddove per barriera intendiamo i profilattici , diaframmi, cappuccio cervicale , spugnette vaginali  , NUOVI PARTNER SESSUALI, PARTNER SESSUALI MULTIPLI, oppure partner sessuali con " sintomi "(!!) , una storia di PID o di INFEZIONI SESSUALMENTE TRASMESSE ( STD ) ,oppure , infine, un recente inserimento di un IUD (dispositivo intrauterino/SPIRALE ) , al fine di ridurre l'incidenza di PID , e' indicato lo SCREENING delle infezioni da CHLAMYDIA delle vie genitali inferiori. Le donne di razza nera sembrano esposta ad un rischio maggiore di contrarre infezioni . Un altro fattore di rischio da non trascurare sono le IRRIGAZIONI VAGINALI INADEGUATE ( lavande interne/douching )

D)  quali sono i sintomi lamentati dalle pazienti ?
R) raramente la donna è asintomatica ( senza sintomi o con sintomi atipici/scarsi ) con presenza solo di dolore in sede addominale destra alta(sottocostale) per un risentimento epatico( fegato ) da "peri-epatite" , oppure manifestano  sintomi aspecifici come: dolore lombare, nausea e vomito. Invece, nei casi " TIPICI ", sono presenti : - dolore pelvico o a livello dei quadranti addominali inferiori, anche lieve ; - perdite vaginali di nuova insorgenza e spesso maleodoranti e spesso di tipo muco purulento( mucopus ) ; - febbricola /brividi con associate dolore nei rapporti (dispareunia ) , difficoltà ad urinare ( disuria ), o perdite di sangue dopo i rapporti sessuali ( post-coitali ), associati ad alterazioni nel sangue degli "indici di infiammazione(flogosi)   : globuli bianchi ALTI , livelli alti della velocità di sedimentazione dei globuli rossi ( VES alta ) , livelli di proteina C reattiva elevati .
D) per  porre diagnosi di Malattia Infiammatoria Pelvica ( PID ) cosa deve mettere in evidenza  il Ginecologo?  
R)  abbiamo dei criteri minimi rappresentati da : - dolore evocato, alla visita  ginecologica, con i movimenti della cervice ( collo uterino ) , dolore alla palpazione dell'utero, dolore alla palpazione degli annessi ( ovaie/tube ) , a cui si aggiunge, "in mani esperte", una ecografia transvaginale , spesso suggestiva di tale patologia ; la positività dei tamponi cervicali e vaginali per Chlamidia o Gonococco o Micoplasma hominis/Ureaplasma Urealitucum.
D)  quali altre patologie possono mimare/simulare  una PID ? 
 R)  -malattie intestinali (es.appendicite acuta, malattia infiammatoria del grosso intestino( colon ) - malattie dell'apparato genito-urinario ( es. infezioni delle vie urinarie/pielonefrite, calcolosi renale ) - malattie ostetrico-ginecologiche ( es. tumori, cisti ovariche /torsione di cisti , gravidanze extrauterine ) .

 D esistono altre patologie che possono mimare in parte  una PID ? 
R) possiamo avere : - malattie gastrointestinali ( es. appendicite acuta, malattia infiammatoria intestinale/colon ) - malattie genito-urinarie ( es. infezioni delle vie urinarie/pielonefrite, calcolosi renale sintomatica ) - malattie ostetrico-ginecologiche ( es. tumori/cisti/torsioni di cisti ovariche , gravidanze extrauterine )

 D) Esistono  criteri che suggeriscono la necessità di ricovero in "ospedale" di pazienti con Malattia Infiammatoria Pelvica ( PID ) ?  
R)  fondamentalmente vogliamo ricordare  queste 5  importanti condizioni :   - incapacità di seguire o di effettuare una terapia per via orale eseguita a livello ambulatoriale    -  nessuna risposta clinica ad un trattamento antibatterico per via orale    -  Gravidanza    -  Malattia grave , con nausea/vomito/febbre elevata    -  Impossibilità di escludere altre malattie in emergenza chirurgica ( es. appendicite)    -   L' ascesso  tubo-ovarico ( complesso tubo-ovarico/piosalpinge-pioovario )

D ) quali sono attualmente i " criteri di TRATTAMENTO " della PID ? 
R )   dato che le infezioni responsabili di malattia infiammatoria pelvica sono in genere " POLIMICROBICHE ", e' d'uopo somministrare alla paziente antibiotici ad ampio spettro , per fornire una copertura antibiotica adeguata .
  
D) verso quali germi devono essere efficaci gli antibiotici? 
R)   In primis , ricordiamo:  Chlamydia Tracomatis , Neisseria Ghonorrheae, poi vengono microorganismi ANAEROBI quali Gardnerella vaginalis, Mycoplasma Hominis, Ureaplasma Urealitucum: qui, per definire l'opportunità di un trattamento associato  " di routine " in caso di PID , è dibattuto e necessitano ulteriori studi.

D) quali sono allo stato attuale le " opzioni terapeutiche " disponibili ?  
R)  OPZIONE 1  - trattamento orale in caso d'infezione Pelvica LIEVE/INTERMEDIA : Ceftriaxone 250 mg per via intramuscolare in una singola somministrazione + Doxiciclina 100mg per via orale , 2volte al di' per 14gg, associata o meno a Metronidazolo  500mg per via orale , 2 volte al dì x 14 gg
Ricordiamo che, le paz con PID di grado lieve-intermedio , possono essere trattate a livello ambulatoriale per via orale  " senza incorrere in un aumento del RISCHIO di SEQUELE a lungo termine "  e l'età delle pazienti è ininfluente sulla risposta al trattamento. OPZIONE 2   - nei casi in cui è necessario ricorrere ad un trattamento per via parenterale ( non orale/intramuscolare/endovena ) la paziente dovrà passare ad una terapia orale( doxiciclina + metronidazolo )  "solo  24-48 ore" dopo il raggiungimento di un miglioramento clinico ; * le paz. con Ascessi Tubo- Ovarici DEVONO RICEVERE UN TRATTAMENTO ANTIBIOTICO per via iniettiva ( cefalosporina di terza generazione :ceftizoxime, cefotaxime )
INTRAOSPEDALIERO x almeno 24 ore, e a volte, devono ricorrere ad ulteriori terapie, anche chirurgiche.

D) quale deve essere il comportamento clinico nei confronti dei partner sessuali di sesso maschile , di donne con PID? 
R )  essi ( se conosciuti e presenti ) devono essere valutati e TRATTATI "nei casi in cui hanno avuto rapporti sessuali con la donna nei 60gg precedenti la diagnosi".  Ricordiamo che i maschi sono " spesso ASINTOMATICI ( senza disturbi ) anche quando la LORO PARTNER SESSUALE FEMMINILE E' POSITIVA per un 'infezione da Clamydia o Gonorrea. Ecco che quindi , per ridurre il rischio di recidive , sia la donne che i loro partner DEVONO ASTENERSI dai rapporti sessuali fino al COMPLETAMENTO del ciclo terapeutico.   Inoltre le donne con PID devono ricevere un " counseling " per la PREVENZIONE delle  " MALATTIE SESSUALMENTE TRASMESSE ( MTS /STD ) e della Malattia Infiammatoria Pelvica , in quanto esiste un RISCHIO  ELEVATO di REINFEZIONE , anche dopo il trattamento del partner maschile. Consigliato quindi la ripetizione, a 3/6 mesi , degli esami per la ricerca delle infezioni sopra descritte; consigliabile sempre effettuare esami ematici per  escludere " infezioni associate " ( HIV, HCV/epatite C, SIFILIDE )

D ) esistono popolazioni cosiddette " speciali "?  
R) si'.  le paz con infezioni da HIV hanno in genere minori probabilità di risultare positive per infezioni da Chlamydia/gonorrea, mentre hanno maggiore probabilità d'infettarsi con il Mycoplasma Hominis o con Streptococcus ; gli ascessi tubo-ovarici , tra l'altro, anche se rari, sono più frequenti nelle donne con HIV

D) per la donne  in gravidanza, quale è il comportamento?
R )  la PID è poco frequente in gravidanza ; qualora si manifesti, ciò in genere avviene durante le prime 12 settimane, prima che il cosiddetto " tappo mucoso " possa agire come adeguata barriera . In caso di sospetto di infezione in gravidanza, la donna gravida DEVE ESEERE RICOVERATA in ospedale e DEVE ESSERE SOTTOPOSTA a trattamento antibiotico per via iniettiva , in quanto la PID in gravidanza aumenta il " rischio di PARTO PRETERMINE e la MORBILITA' materna.

D ) quale è il rischio di infezione Pelvica nelle donne con spirale/dispositivo intrauterino?  
R ) le donne con IUD presentano un aumento del rischio di malattia infiammatoria pelvica solamente "nelle prime 3settimane dopo l'inserimento del dispositivo ".Non esistono evidenze per la rimozione dello IUD in fase acuta della malattia; devono comunque essere sottoposto ad un attento follow-up( controlli seriati ) e i dati disponibili non evidenziano minor differenze significative di andamento dell' infezione pelvica tra le donne con IUD al rame rispetto a quelle con IUD medicato con rilascio di levonorgestrel ( IUD-LVG ) . Non esistono infine dati sufficienti per consigliare la somministrazione " profilattica di antibiotici , al momento dell'inserimento dello IUD , al fine di ridurre il rischio di sviluppare una PID.
Vogliamo infine sottolineare l'importanza dello SCREENING( selezione ) e della PREVENZIONE nelle giovani donne:  - è stato dimostrato che in giovani donne sessualmente attive ( età inferiore a 25anni ) , lo screening nei confronti delle infezioni da Chlamydia e Gonorrea , è in grado di RIDURRE l'incidenza di PID , nonché tra le donne di età superiore a 25a ma ad alto rischio.  Il controllo( screening) andrebbe effettuato almeno 1-2 volte l'anno nelle donne giovani ad alto rischio, e, TUTTE LE VOLTE che CAMBIANO partner sessuale. * va stigmatizzato l'importanza degli interventi di " counseling"( consulenza) condotti in pazienti ad alto rischio , per ridurre il rischio di sviluppare la malattia , nonché il " counseling " riguardante l'utilizzo del PRESERVATIVO , molto efficace nel ridurre il rischio di Malattia Infiammatoria Pelvica ( PID )

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FLASH IN MEDICINA DELLA RIPRODUZIONE- FLASH IN REPRODUCTIVE MEDICINE

7 )  Confronto tra " stimolatori " per la maturazione finale dell'OVOCITA ( cellula uovo )      
-l'obiettivo è quello di confrontare un'AGONISTA dell'Ormone rilasciante le gonadotropine (Leuprolide acetato) con la Gonadotropina Corionica ( hCG ) in un programma universitario di donazione di fertilizzazione in vitro ( In-Vitro Fertilization , IVF ) .
Vengono arruolate un'adeguato numero di "donatrici di ovociti sane " di età compresa tra 21 e 33aa con adeguata riserva ovarica; le donatrici vengono sottoposte a " down-regulation con Cetrorelix ( antagonista selettivo del GnRH, anzi il 1' GnRH antagonista approvato per prevenire il picco prematuro dell' LH ) e successiva somministrazione di Leuprolide acetato ( agonista GnRH ) o di hCG (GONASI ) per la maturazione finale dell'ovocita. - quali sono i risultati ?
-  il N. di ovociti totali, di ovociti maturi( metafase II ), di embrioni , di embrioni crioconservati x ciclo di trattamento, sono stati decisamente " maggiori "  nel gruppo Leuprolide- trattato( GnRHa )  rispetto al al gruppo hCG trattato( GONASI ) , senza peraltro evidenziare tassi di fecondazione, impianto e gravidanza clinica statisticamente differenti nei 2 gruppi.
In conclusione  : - Il maggior N. di embrioni di buona qualità ottenuti , esprimerebbe un " picco di LH " più fisiologico indotto dall'uso di GNRHa( LEUPROLIDE/agonista ) rispetto all'hCG( GONASI ) , molto probabilmente per l'emivita più lunga dell'hCG , che potrebbe causare una " luteinizzazione "eccessiva dei follicoli reclutati, riducendo la qualità degli ovociti.

8 )  Confronto tra " predittori " ( Inibina  B e Ormone antimulleriano ) nelle donne con scarsa " risposta ovarica "( poor risponder) che si sottopongono a "fertilizzazione in vitro/ iniezione intra citoplasmatica di spermatozoi ( In vitro Fertilization/ IntraCytoplasmatic Sperm Injection )    
- Nell'ambito della procreazione medicalmente assistita ( PMA ) sono stati effettuati una serie continua di studi al fine di definire dei " marcatori " in grado di predire la risposta ovarica alla stimolazione ormonale e maggiormente di evidenziare la popolazione delle  donne "poor responder ".
Noi sappiamo quanto una " ridotta risposta ovarica " si rifletta in un " basso tasso di Fertilization " // una scarsa qualità embrionaria, e quindi infine sul successo riproduttivo. Tra i vari marcatori presi in considerazione, l'Ormone Follicolo Stimolante ( FSH ) basale ( non sotto stimolo ) e'quello più frequentemente e da maggio tempo utilizzato .
Segue , la "conta dei follicoli antrali "( Antral Follicle Count , AFC ) associata al  determinazione del volume ovarico ; abbiamo infine due marcatori che non sono altro che " proteine prodotte dalle cellule della granulosa ovarica :
1) Inibina B 
2) AMH (ormone antiMulleriano ) .
La 1' viene prodotta prevalentemente dai follicoli antrali in fase follicolare del ciclo (1'fase ) dai follicoli antrali che sono sensibili all'azione del FSH: ecco che quindi un calo di Inibina B nel sangue , comporta un aumento (>) dei livelli di FSH e conseguente diminuzione della qualità ovocitaria.
Il 2'( AMH ) è una glicoproteina prodotta esclusivamente dalle cellule della granulosa dei follicoli preantrali e piccoli follicoli antrali , e non è collegata alla fase del ciclo mestruale; la sua secrezione inizia quando i follicoli primordiali diventano follicoli primari e prosegue fino a quando i follicoli raggiungono un diametro di 2-6mm. L'INVECCHIAMENTO comporta una " diminuizione (<) dei follicoli antrali "e, conseguentemente, i livelli sierici di AMH calano drasticamente, fino a diventare " indosabili " in periodo PERIMENOPAUSALE ".
Concludiamo mettendo a confronto l'accuratezza dei livelli sierici di Inibina B/ AMH, come " predittori di RIDOTTA RISPOSTA OVARICA " : - dai dati dei numerosi studi effettuati, si evince che i livelli di INIBINA B , misurati in 5'gg del ciclo, sarebbero decisamente più INDICATIVI  ,sia rispetto ai valori basali, ma anche rispetto a quelli dell' AMH ( ormone antiMulleriano ). Ciò si associa pertanto ad una decisa maggiore predittivita' di efficacia di PMA( procreazione medicalmente assistita) in termini di raggiungimento di GRAVIDANZA, di un più accurato " counseling " per le pazienti con SCARSA PROGNOSI RIPRODUTTIVA , evitando di sottoporle a "inutili stimolazioni ormonali ".

9 )  Protocolli di STIMOLAZIONE OVARICA ( induzione dell'ovulazione ) nella fecondazione in vitro ( IVF, In-Vitro Fertilization )   : l'importanza della stimolazione " LEGGERA "( mild ovarian stimulation )        - negli ultimi 20 anni , i tassi di gravidanza per le paz. sottoposte a fecondazione in vitro (IVF), sono significativamente aumentate . Alcuni dei passi in avanti più rilevanti ottenuti, sono dovuti sicuramente all'introduzione della STIMOLAZIONE OVARICA CONTROLLATA. ( Controlled Ovarian Stimulation, COS ) per indurre lo sviluppo di FOLLICOLI MULTIPLI.  D) quale è lo scopo principale  della stimolazione leggera ?  R) e' quello di mantenersi il più vicino possibile alla " fisiologia ovarica ",e, da studi recenti e preliminari, pare proprio che tale approccio sia utile sia all'OVOCITA(cellula uovo) che all'EMBRIONE e anche in termini di RECETTIVITA' ENDOMETRIALE (strato mucoso interno dell'utero ove avviene l'annidamento ).   Un momento fondamentale per la COS, e'stato l'introduzione e l'impiego  dei GnRHa ( Gonadotrophin Realising Hormone agonist/ormone agonista rilasciante Gonadotropina ) a metà della fase luteale (2'fase del ciclo mestruale ) , al fine di ottenere la " down-regulation(soppressione) dell'IPOFISI, e quindi , il totale controllo del ciclo .
D) cosa prevede la " MILD STIMULATION ?( stimolazione leggera ):
R) essa prevede l'utilizzo di dosi più basse di gonadotropine+ un numero inferiore di giorni di stimolazione, sperso associando farmaci x via orale per rendere meno complessa la stimolazione e migliorando la " compliance" della paziente, riducendone l'incidenza di complicanze ( Iperstimolazione ovarica , Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS )e migliorandone gli aspetti generali di economia sanitaria(costo dei farmaci , costi legati alle complicanze della gravidanza ). Questi protocolli di stimolazione " leggera"( mild ), hanno quindi tassi inferiori di " drop-out, e , pare che permettano di ottenere una " MIGLIORE QUALITÀ OVOCITARIA "associata ad una maggiore RECETTIVITA' ENDOMETRIALE , rispetto agli schemi tradizionali.
D) in pratica , come viene attuata la " mild stimulation "?  
R)  la fecondazione in vitro (IVF), sappiamo dai dati rilevati nell'ultimo decennio , che presenta un tasso di  bambini in braccio "/ciclo iniziato pari a circa il 20-25% , e parliamo quindi di circa 250.000 bambini nati da procreazione medicalmente assistita ( PMA ) con un tasso di gravidanze gemellari del 25% e del 2.5% di gravidanze " trigemine ". La " stimolazione ovarica leggera"( mild ) mira ad ottenere meno di 8 OVOCITI , con una stimolazione più breve e una riduzione della dose di FSH esogeno (a basso dosaggio) pari al 25-27% .
D) quali sono gli effetti negativi della stimolazione ovarica ?  
R)  sappiamo che l'induzione dell'ovulazione può provocare " ANOMALIE negli OVOCITI ", alcune delle quali sono di tipo " cromosomico o morfologico ". Sappiamo inoltre che l'anomalia cromosomica può essere CORRELATA  sia all'età materna , ma anche ai " regimi di stimolazione ".
Utilizzando in studi prospettici la " DIAGNOSI GENETICA PREIMPIANTO ", che va ad analizzare gli effetti della MILD STIMULATION ( leggera ) , rispetto ai protocolli tradizionali ( lunghi ) sulla " segregazione dei cromosomi durante la meiosi", verificando : - un N.maggiore di ovociti ottenuti con IVF convenzionale, ma: - una % decisamente superiore di embrioni con NORMALE MORFOLOGIA e CROMOSOMICAMENTE NORMALI con la stimolazione leggera (mild ) rispetto a quella tradizionale . Da non trascurare , inoltre , da studi recenti , gli effetti " negativi " della stimolazione ovarica eccessiva sulla " RECETTIVITA ENDOMETRIALE , probabilmente legati ad avanzata " maturazione dell'endometrio "e alla attività " disfunzionale " del recettore del PROGESTERONE . Tale eccessiva , disfunzionale " maturazione "dell'endometrio , può portare ad ASINCRONIA tra EMBRIONE e ENDOMETRIO, e quindi a riduzione delle % d'IMPIANTO.
In conclusione :
- E' possibile ottenere IVF ( fecondazione artificiale /in vitro ) con una STIMOLAZIONE LEGGERA, utilizzando un protocollo lungo con un un GnRHa ( agonista ), nelle donne con una prognosi favorevole. La somministrazione di una dose "significativamente ridotta " di rFSH( 100UIrispetto a 150UI di FSH ricombinante/ recombinant Follicle - Stimulating Hormone ) e un N.inferiore di embrioni trasferiti , determinano rischi  e costi minori della Fecondazione Artificiale ( IVF ) , senza ridurre il tasso di gravidanza .

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ATTUALITA' IN MEDICINA DELLA RIPRODUZIONE: Prima parte

1 )  Precisazioni sui vari " stadi " dello sviluppo PUBERALE nella donna     
-  parliamo di TELARCA , riferendoci a quella fase dello sviluppo puberale ( pubertà = periodo fisiologico della vita compreso tra i 10 e i 15 anni in cui hanno inizio le funzioni sessuali e si sviluppano I caratteri sessuali secondari ( sviluppo del seno e dei fianchi nella femmina ) rappresentato dalla comparsa di un piccolo " bottone duro ", spesso dolente alla pressione , in corrispondenza delle zone SOTTOAREOLARI ( mammarie ) della giovine . ( per Telarca prematuro, se lo sviluppo della ghiandola mammaria avviene prima degli 8anni )
 - per PUBARCA intendiamo quella fase dello sviluppo sessuale femminile caratterizzato dalla comparsa dei "pelo pubico ", con una iniziale disposizione in senso longitudinale , e successivamente , " a triangolo ".( si parla di PUBARCA precoce, quando si ha  soltanto la comparsa dei peli pubici prima degli 8 anni nella femmina, e di 9anni nel maschio ) .
- parliamo quindi di MENARCA , che fa seguito generalmente ai 2 precedenti, caratterizzato dalle tipiche " irregolarità mestruali " ( prima mestruazione!!! ) : esso può avere caratteristiche differenti :  " in alcune ragazze compare dolore nel basso ventre o addirittura nella zona renale ( blue ) , in altre si presentano senza sintomi ", cosiccome in alcune , si presentano subito simili alle normali mestruazioni, anche abbondanti come quantità di sangue, in altre possono presentarsi con scarse perdite ematiche o rosso-marroncine ( detto in lingua anglosassone " spotting " ) .
Anche poi i " cicli successivi " possono avere caratteristiche differenti , con una periodicità " subito regolare ", mentre nel restante 30-40% delle ragazze , continuano ad essere irregolari per 1anno ed anche oltre, con intervalli mestruali più ampi (anche di 2 mesi )  . La  persistenza dell'irregolarità mestruale per più di 2anni, e'allora meritevole di una valutazione specialistica .
- infine parliamo di ADRENARCA , quasi sempre l'ultimo a comparire, caratterizzato dalla comparsa dei " peli sulle regioni ascellari " è caratterizzato dalla produzione di " DEIDROEPIANDROSTERONE SOLFATO ( DHEA-S ) , una sorta di pre-ormone androgeno , che porta alla maturazione la corteccia delle ghiandole surrenali , deputate alla produzione di " ormoni sessuali ".

2)  Risultati della  supplementazione di DHEA ( deidroepiandrosterone ) sul tasso di gravidanza nelle donne sottoposte a fecondazione in vitro ( artificiale , IVF )  
- Noi sappiamo che le tecniche di procreazione medicamente assistita ( PMA ) hanno come obiettivo di " reclutare  follicoli multipli " e il " recupero  di ovociti di buona qualità ".  Sappiamo inoltre che, tutt'ora, uno dei problemi principali nella Medicina della Riproduzione , e' rappresentato dalle pazienti "poor responders", cioè quelle pazienti che presentano  almeno 2 di questi fattori :
1) eta' avanzata( > 40aa ) 
2) precedente ciclo di stimolazione ovarica con scarsa risposta alle gonadotropine ( recupero di <3 ovociti )  3) test di riserva ovarico anomalo ( conta dei follicoli antrali :<5-7follicoli, ormone antimulleriano <0.5-1 ng/mL )
Alla luce di questi dati, si è allora valutato, attraverso studi randomizzati, prospettici, controllati, gli effetti della supplementazione di DHEA ,assumendone  75mg/die, x almeno 6settimane (Wiser ) prima di iniziare i normali protocolli di induzione dell'ovulazione con gonadotropine.   Dopo una " down-regulation con agonisti del GnRh ( triptorelina acetato), si è proceduto a somministrazione di 450 UI/die di FSH (ormone follicolo-stimolante/Follicle-Stimulating Hormone ) e di 150 UI/die di LH (ormone luteinizzante/Luteinizing Hormone ). Al momento di ottenere ( U.S ) un follicolo preovulatorio di 18mm di diametro , si è proceduto alla somministrazione di HCG( gonadotropina corionica :GONASI fl 5000 10.000 ) U.I. in unica somministrazione i.m al fine di ottenere lo " scoppio follicolare " e poi procedere, successivamente ,a " prelievo di ovociti  ". Gli embrioni ottenuti , vengono poi trasferiti, in 2'in 3' giornata dal prelievo , in utero.
Tali studi , hanno evidenziato, nel gruppo trattato ( DHEA ) rispetto a quello di controllo ( non trattato ), :
- un netto miglioramento della funzione ovarica nelle pazienti con scarsa riserva ovarica, un incremento ( non significativo) dei livelli di E2( estradiolo) , del N.  e della qualità degli embrioni ottenuti , con " riduzione delle aneuploidie ( anomalie cromosomiche ) e quindi un tasso minore di aborti .  Gli effetti del DHEA , si ottengono dopo la somministrazione di tale sostanza per 4-6mesi.
Il miglioramento dei parametri riproduttivi dopo DHEA, comporta un miglioramento della qualità del " MICROAMBIENTE FOLLICOLARE, attraverso una riduzione dei fattori inducenti l'ipossia ( HIF/ Hypoxia Inducible Factor ) e un' aumento dei livelli del fattore di crescita vascolare ( VEGF/ Vascular Endothelial Growth Factor) nel fluido follicolare di donne in trattamento ( vedi precedenti articoli pubblicati ) , con conseguente aumento del N. di OVOCITI di BUONA QUALITÀ e del N. Di EMBRIONI.
Il DHEA pare incrementare i livelli del fattore di crescita Insulino/simile (Insulin/Like Growth Factor-I ) e la neoangiogenesi follicolare , assieme alla sintesi di ossido/nitrico nelle cellule endoteliali , inducendo VASODILATAZIONE, fattore molto importante nel Sistema Riproduttivo Femminile , dato che la FOLLICOLOGENESI OVARICA ( maturazione e crescita dei follicoli ovarici ) e' collegata è accompagnata da una regolare ANGIOGENESI ( sviluppo dei piccoli vasi sanguigni ) .

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Attualità in Obstetrics & Gyneacology

Bisogna dedicare particolare attenzione alle donne gravide nei confronti degli" animali"  in generale dato che, secondo recenti studi , il 70 75% delle infezioni virali e batteriche sono presenti nei serbatoi animali , molte di queste infezioni sono in grado di superare le barriere: pensiamo alla aviaria ( virus H5N1) al virus H1N1 che è un insieme di quattro ceppi : la suina, la mosca Tze Tze , zanzara tigre , etc.....
  
1) Attualità sulle anemie in gravidanza :
- L'anemia sideropenica, cioè da carenza di ferro in gravidanza,  è abbastanza frequente ed è spesso legata  alle richieste da parte del feto di ferro ;  in questo caso la somministrazione di ferro (a meno di quadri anemici molto severi)  di per sé non sarebbe molto indicata quanto la somministrazione invece di LATTOGLOBINA , che avrebbe il vantaggio di essere meglio tollerata, di avere un'azione antinfiammatoria battericida con potenziamento delle difese immunitarie ed effetto antiradicale liberi.
 
2) Attualità sulla epidemiologia del " Cancro Ovarico ":
- Noi sappiamo ormai che il "cancro dell'ovaio " negli stadi iniziali ( I  II ) e' praticamente asintomatico, silente. A tale riguardo appare quindi molto utile utilizzare e valutare aspetti epidemiologici intesi come fattori legati al tumore: la nulliparità, l'endometriosi, l'infertilità , la congestione mammaria persistente , l'aumento della tensione premestruale (> PMS ) l'amenorrea, una storia di ripetuti aborti spontanei , una menopausa precoce, e infine prodotti industriali come l'asbesto ed il talco, nonché una condizione economica agiata e presenza  di donne con gruppo sanguigno A.
Passando poi agli "aspetti clinici", vogliamo ricordare in primis, le manifestazioni gastrointestinali ( dispepsia , meteorismo , flatulenza, inappetenza gonfiore addominale localizzato o diffuso) che possono precedere di alcuni mesi gli altri  sintomi , soprattutto nelle donne in età superiore ai quarant'anni tutto questo si verificherebbe ancora prima che la diffusione interna del tumore crei disturbo al transito  intestinale ( fase pre-clinica specifica ) . Vogliamo ricordare, il grande polimorfismo(eterogeneità ) dei carcinomi (cancri) ovarici che è abbastanza nota. I " tumori epiteliali" si diffondono in superficie soprattutto del peritoneo dell'omento e dell'intestino (infiltrandone spesso l'interno), il rene, il fegato, e risalendo nei casi peggiori le superfici del diaframma soprattutto a destra.  I tumori della serie germinale detti anche DISGERMINOMI ,  sono tumori maligni delle cellule germinali primitive dell'ovaio (20% dei tumori maligni dell'ovaio) , che , come i TERATOMI IMMATURI, i tumori del SENO ENDODERMICO, il CORIOCARCINOMA e i POLIEMBRIOMI sì sviluppano prevalentemente nelle donne giovani, e sono abbastanza rari nelle donne di età superiore a trent'anni.
Tali tumori, come i Disgerminomi, si diffondono invece lungo le aree para-aortiche e gli spazi retroperitoneali. Infine i tumori dello STROMA GONADICO , solitamente rimangono localizzati alla pelvi per un lungo periodo di tempo e quindi, risultano, più aggredibili..
Ricordiamo infine che queste 2 ultime neoplasie (tumori) , sono molto più radio sensibili rispetto ai tumori epiteliali quindi risentono favorevolmente di un trattamento radioterapico.

3 ) Attualità sulla " Sterilità  Maschile " :
- È stato recentemente evidenziato da studi clinici che, l'uso eccessivo di antibiotici prescritti per varie cause, può arrecare danni preoccupanti e severi sulla SPERMATOGENESI , fino a provocare quadri di sterilità. Questo avverrebbe in seguito a una interferenza dell'antibiotico sull'attività di alcuni enzimi deidrogenasici , con conseguente diminuzione di tali enzimi, di acido glutammico, generalmente elevato negli spermatociti e negli spermatozoi . Sì avrebbe inoltre un'alterazione della mitosi e della meiosi fino ad arrivare a quadri di Cariolisi  nucleare. Gli antibiotici " imputati" sarebbero specificamente: la Gentamicina, l'Ossitetraciclina, , la Spiramicina  e alcuni derivati delle cefalosporine. Pare che anche la Penicillina  e la   Cloromicetina, possono indurre blocco parziale della spermatogenesi; chiaramente la tossicità è legata alla sensibilità del soggetto che assume alla dose dei farmaci adoperati e alla durata della terapia stessa. Tra le varie cause della" sterilità maschile " dovrebbe quindi essere tenuta presente anche questa,anche se non frequente, possibilità .

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Focus su : " Il TEST PRENATALE non invasivo su DNA fetale da sangue materno nella diagnosi delle Anomalie Cromosomiche fetali ( NIPT )

Non invasive prenatal diagnosis of common Fetal Chromosomal aneuploidies by maternal plasma DNA sequencing /NPTI       

Nel 1997 venne individuato per la prima volta  la presenza di DNA di origine fetale libero nel plasma materno ( Prof. Yuk M.  Dennis/ Univ. di Hong Kong ): utilizzando una sofisticata tecnica di Biologia Molecolare, si riuscì a sfruttarne la concentrazione per l'esecuzione del Test Genetico Prenatale , che attualmente si basa su un semplice prelievo ematico della gestante.

D) in che cosa consiste il TEST ?    
R) si tratta di un esame " non invasivo ", per la valutazione prenatale delle Trisomie 21 , 18 e 13 , di alcune DELEZIONI e delle ANEUPLOIDIE dei CROMOSOMI SESSUALI .        

D) cosa ci esprime il TEST ?
R) da un prelievo di sangue materno, si ottengono informazioni importanti sulla salute " genetica " del feto , senza esserci compromissione alcuna della gestazione ( nessun rischio abortivo legato alla procedura ). Grazie allo sviluppo di una tecnologia di " sequenziamento " di nuova generazione (MPSS ) e di complesse analisi bio informatiche , e'possibile arrivare al " SEQUENZIAMENTO " del DNA totale libero presente nel sangue ( plasma ) materno, al fine di valutare l'appartenenza dei " frammenti di DNA sequenzato" ad un determinato cromosoma.

Vediamo   quindi  in carrellata le principali " anomalie Cromosomiche :   

1) cosa sono le TRISOMIE ?      
R) sono le aneuploidie più frequenti , caratterizzate dalla presenza di un cromosoma " sovrannumerario "rispetto ad un cariotipo normale.  La più comune alla nascita , e' la Trisomia 21, associata alla Sindrome di Down ( frequenza 1 su 1000 nati , ritardo mentale , dismorfismo facciale , cardiopatie , etc ) ; più rare sono la Trisomia 18 ( Sindrome di Edwards: 1 su 8000 nati ) e la Trisomia 13 ( Sindrome di Patau : 1 su 10000 nati ) , responsabile in genere di aborto precoce( aborto genetico ), morte endouterina o nei primi mesi di vita . 

2) ANOMALIE del numero dei " CROMOSOMI SESSUALI":  le aneuploidie dei cromosomi sessuali sono caratterizzate dall'assenza di 1 cromosoma sessuale nel caso della Sindrome di Turner ( 45,X - frequenza 1 su 2500 femmine ) , o dalla presenza di  1 cromosoma sessuale in più ( Sindrome di  Klinefelter XXY, frequenza da 1: 500 a 1: 1000 maschi ) , della Sindrome di Jacobs ( XYY, frequenza 1 su1000 maschi ) e infine , della Sindrome TRIPLO X ( frequenza 1 su 1000 femmine ) .    
3 )  DELEZIONI       Sono anomalie cromosomiche " sbilanciate ", caratterizzate dall'assenza di un tratto di cromosoma e, quindi , dei GENI localizzati su quel frammento.
L'NIPT/ MPSS ( test di sequenziamento del DNA fetale su plasma materno)  valuta la presenza  di 3 delezioni responsabili dell'insorgenza di :       
- Sindrome Cri du Chat  : causata da una selezione sul cromosoma 5 nella regione P 15.2.  Il quadro clinico esprime un severo ritardo mentale e psicomotorio, ritardo della crescita, " microcefalia "e dismorfismi facciali.
- Sindrome da delezione 1p36, causata da una delezione sul cromosoma 1 nella regione p36 : qui e'presente disabilita' intellettiva moderata/grave , ipotonia , convulsioni , ritardi della crescita pre-post natale , microcefalia , cardiomiopatie e dismorfismi facciali .
- Sindrome da delezione 2p33.1 : qui c'è una delezione sul cromosoma 2 nella regione p33.1 . E' associata a ritardo mentale e della crescita, presenza di " tratti autistici ", difficoltà di comunicazione , microcefalia , labio-palato schisi mediana e dismorfismi facciali vari.

D) quali sono , allora, le INDICAZIONI a tale test non invasivo ?      
R)
• Gravidanze a rischio              
• Gravidanze in cui la diagnosi prenatale invasiva e'controindicata                    
• Gravidanze in cui non si intende eseguire esami diagnostici invasivi              
•  Gravidanze singole ottenute con IVF( fecondazione in vitro ) , sia omologhe( propria della coppia )  che eterologhe                            
• Gravidanze gemellari ottenute con IVF, sia omologhe che eterologhe  
• Storia familiare di " aneuploidie ( anomalie cromosomiche )                  
•  Risultato di alto rischio da altri test di screening ( Test combinato/Bitest ). 

D) quali sono i vantaggi di tale metodica ?   
R)
• E'sicuro: non comporta alcun rischio abortivo o infettivo            
• E' semplice : richiede solamente un prelievo di sangue venoso materno     
•  E'precoce : si esegue dalla 10' settimana di gestazione                           
•  E' validato : vi sono studi clinici pubblicati su oltre 150.000 gravidanze             
•  E' affidabile:  ha una Sensibilità maggiore del 99% per la Trisomia 21       
•  E'completo : ha una Sensibilità alta anche per T18 e T13 ( rispettivamente 98% e 100%)                       
• E' assicurato: prevede una copertura assicurativa per approfondimenti diagnostici            
•  E' supportato : esiste accesso gratuito al counseling con esperti genetisti

D) come si procede IN CASO DI ALTO RISCHIO ?                           
R) Si procede con :                 
•  analisi  citogenetica gratuita ( Amnio/Villo )       
•  Consulenza gratuita del test presso gli istituti di genetica medica convenzionati

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Attualità in tema di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA ) - " ADVANCES IN MEDICAL ASSISTED REPRODUCTION ( PMA )

ADVANCES  IN   MEDICAL ASSISTED  REPRODUCTION ( PMA )

D) cosa intendiamo per PMA ?
R)  La Procreazione Medicalmente Assistita (  PMA ) comprende l'insieme di tutte le tecniche che servono per " aiutare o favorire " il processo riproduttivo.
Ricordiamo la nascita della prima bambina concepita " in vitro "( provetta ) , Louise Brown, nel 1978 nel Regno Unito ( U.K. ) mediante la FIVET ( in vitro Fertilization / Embryo Transfer ) .

D)  Quali era e quale è tuttora il " rationale " di questa " TECNICA " nell'ambito delle problematiche dell'Infertilita di coppia ?  
R)  Essenzialmente, si tratta concretamente di " bypassare tutta una serie di patologie legate alla DONNA :
• OCCLUSIONE TUBARICA bilaterale  ( tube non pervie per: - occlusione tubarica acquisita( infezioni/gravidanza tubarica) , - alterata moltilita', fimosi delle fimbrie, danno dell'apparato cigliare )  )
• ENDOMETRIOSI  (patologia infiammatoria/autoimmune )
• SINDROMI ADERENZIALI ( briglie o cicatrici interne , legate a flogosi/infezioni/interventi chirurgici pelvici) che creano aderenze interne ) 
Patologie legate   all'UOMO :
• FATTORE MASCHILE SEVERO ( grave oligospermia, azoospermia ; patologia legata al liquido seminale , problemi o anomalie strutturali, infiammazioni genitali, anomalie ormonali, malattie sistemiche , varicocele )
• di COPPIA : - disordini immunologici , - sterilità inspiegata ( IDIOPATICA ) ( 30%)

D) quali sono i passaggi ( step ) che portano ad un " successo riproduttivo "? 
R) la possibilità di ottenere gravidanze comincia dall'applicazione di " protocolli di stimolazione " dell'ovulazione femminile , necessari per la produzione di un numero adeguato e variabile di OVOCITI da utilizzare in laboratorio per la PMA.

D ) quali sono i criteri di selezione degli ovociti ? 
R) diciamo intanto che gli OVOCITI vengono ottenuti attraverso " aspirazione follicolare ecoguidata ", e che la selezione viene fatta in base a criteri di "qualità ovocitaria "( gli oociti migliori ) da sottoporre a fecondazione.  Vogliamo ricordare questo fondamentale " schema " di classificazione :
• valutazione  dell'aspetto del " complesso CUMULO-CORONA-OVOCITA "
• valutazione  della " maturazione NUCLEARE ovocitaria "
• valutazione della MORFOLOGIA ( forma ) ovocitaria

D) come si valuta il grado di maturazione degli ovociti ? 
R)  si valuta , durante la stimolazione , mediante la misurazione dei valori di ESTRADIOLO nel sangue ( E2/ormone follicolare ovarico)  : più alti sono i valori di E2 plasmatici , più elevato sarà il  N. di OVOCITI MATURI ...... Distinguiamo fondamentalmente 4 tipo di ovociti :
1) Ovociti  immaturi  : qui il cumulo ooforo e'ammassato, la corona radiata compatta, adiacente alla zona pellucida, globulo polare assente ).
2) Ovociti maturi  : qui si osserva l'espansione del cumulo ooforo, la corona radiata ha cellule estese; presente il globulo polare.
3 )  Ovociti post-maturi :  dispersione del cumulo ooforo , granulare, con separazione della corona radiata dalla zona pellucida; presente il globo polare.
4 )  Ovociti supermaturi o " luteinizzati " :  oscuramento ed ammassamento del cumulo ooforo , corona radiata scura e addensata; globulo polare frammentato.

D) con  cosa si correla  la diversità dei tipi  ovocitari  ?
R)  si correla con una diversa percentuale di " FERTILIZZAZIONE " e anche d'IMPIANTO ( implantation )   Vogliamo però sottolineare, che , studi recenti,  hanno evidenziato l'importanza del " RAPPORTO METABOLICO " tra cellule del cumulo ooforo e Ovocita; si è infatti osservato che , la " presenza" delle cellule del CUUMULO OOFORO può migliorare il " metabolismo degli EMBRIONI ", sia accrescendo l'espressione di determinati GENI interessati nei processi metabolici, che riducendo gli effetti dello " stress ossidativo ", presente durante la coltura " in vitro" . L'introduzione della  tecnica ICSI ( Intra Cytoplasmatic  Sperm Injection FIVET :  " Iniezione intracitoplasmatica  di spermatozoi ",   che consiste cioè nell' INSEMINAZIONE di un OVULO tramite la " microiniezione di 1 spermatozoo al suo interno.
Con l'ICSI: FIVET , e' necessario 1 solo spermatozoo X ovulo", laddove senza ICSI, sono necessari tra 50.000 e 100.000 spermatozoi. Rimarchiamo che l' ICSI:FIVET ha di fatto "ampliato " il trattamento della GRAVE INFERTILITÀ MASCHILE .  Ricordo, che , recentemente, per migliorare lo standard di " qualità degli ovociti ", da sottoporre ad ICSI, e'stato messo a punto un microscopio a luce polarizzata indipendente, che è associato ad un software in grado di analizzare e visualizzare in maniera non invasiva il " FUSO MEIOTICO " di ovociti in M II ( maturi con fuso assente ) , per la sua struttura organizzata e birifrangente.
Si è evidenziato, infatti , che "l'organizzazione della struttura del FUSO MEIOTICO" ( la MEIOSI comprende 2 divisioni nucleari che riducono il N.dei cromosomi da diploide ad aploide :durante la 1a divisione ( meiosi I )  avviene il " CROSSING OVER " ( scambio  di materiale genetico tra cromatidi appartenenti a cromosomi omologhi ), conta ai fini di una corretta fertilizzazione , in quanto la "fecondazione di ovociti con FUSO disorganizzato ", potrebbe portare ad ANOMALIE CROMOSOMICHE ..etc..... La presenza del fuso, allineato col globulo polare, zona pellucida regolarmente circolare e spazio perivitellino ridotto,  e' comunque INDICATIVA dell' ETA' dell'OVOCITA, e determina il completamento della metafase II ( che esprime un criterio di selezione di OVOCITI potenzialmente  di  OTTIMA QUALITÀ migliore e con NORMALE ASSETTO CROMOSOMICO, idonei da sottoporre ad ICSI .

D) esistono altri criteri di selezione degli ovociti ?    
R). Un altro criterio di selezione e'dato  dallo studio del " PROFILO dell'ESPRESSIONE GENICA. ": l'avvento della RT-PCR ,ha permesso di ottenere informazioni " dei meccanismi  molecolari regolatori " alla base dei processi fisiologici cellulari. In particolare,con l'introduzione della tecnica " microarray", si è potuto arrivare ad analizzare "CONTEMPORANEAMENTE PIÙ GENI"; e' una tecnica di " ibridazione inversa ", con possibilità di analizzare e quantificare l'espressione di migliaia di
geni in maniera simultanea( tecnica del DNA microarray )  Terminiamo infine con l'evidenzare l'importante contributo dato dalla valutazione del " PROFILO METABOLICO degli ovociti e delle cellule del cumulo: si è visto che l'applicazione delle metodiche di BIOLOGIA MOLECOLARE per l'analisi " non invasiva " del consumo di particolari nutrienti ( glucosio , ammonio, piruvato ) da parte dell'EMBRIONE , durante le fasi di coltura " in vitro ", potrebbe rappresentare un metodo di misurazione delle sue potenzialità di sviluppo.
Terminiamo affermando che, a fronte di tutto ciò che è stato descritto ora, non è ancora univoca la correlazione tra i "dismorfismi ovocitari" ed i risultati in termini di fecondazione/qualità degli embrioni; saranno pertanto necessari ulteriori studi per potere arrivare alla certezza di scegliere solo "OVOCITI di QUALITA'  ECCELLENTE", condizione "sine qua non" al fine di ottenere embrioni capaci di impiantarsi e dare gravidanze.

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L'Infertilita' di coppia : I Nuovi documenti tecnici di programmazione sull'attività di procreazione medicalmente assistita ( PMA )

THE COUPLE INFERTILITY:NEW TECHNICAL PLANNING DOCUMENTS FOR THE ACTIVITIES MEDICALLY ASSISTED PROCREATION

L'Infertilita' maschile e femminile , rappresenta indubbiamente un problema di dimensioni notevoli. Si stima, infatti , che nel 15% delle coppie in età fertile, siano presenti importanti DISFUNZIONI RIPRODUTTIVE, e che un restante 10%, abbia patologie minori.

D) quali sono le " indicazioni alle tecniche di PMA ?
R) le figure professionali e le competenze che devono essere presenti nell'ambito di un Centro di PMA , devono essere :
- presenza continuativa di un Medico Specialista in Ginecol/Ostetricia con competenze in Medicina della Riproduzione 
- la presenza di 2 biologi o biotecnologi di provata esperienza 
- la presenza di un anestesista al momento del prelievo degli ovociti( in saletta op)
- la disponibilità di consulenza psicologica/endocrinologica/genetica 
- la presenza di 2 infermiere/ostetriche

D) quanto conta , in queste procedure, l'ETA' della donna ? 
R) e'ormai assodato universalmente che , dopo i 35anni, le probabilità di successo "si riducano sensibilmente", e pertanto, sono consigliabili fino ai 43anni compiuti : 3 tentativi di tecniche di II e III livello ( FIVET, ICSI ) mentre , dai 43 ai 45aa compiuti : 6 tentativi di terapie di I livello( IAO/inseminazione artificiale/stimolazione ovulazione con normali induttori )

D) qual'e' il percorso per l'effettuazione dei TEST GENETICI ? 
R) esiste un questionario di base che serve per valutare la presenza di fattori di rischio ( familiarità ) per:
- patologie genetiche , menopausa precoce , ritardi mentali e fibrosi cistica. Si spiega alla coppia che, in caso di completa negatività di risposte al test, il "RISCHIO GENETICO " rimane uguale a quello della popolazione generale. Al contrario, in caso di 1 o più positività , si accede al Servizio di genetica  medica ( consulenza genetica dedicata ).

D) quali sono i " criteri di accesso " ai test genetici ?R) 
- per l'uomo, se è presente AZOOSPERMIA od OLIGOSPERMIA GRAVE ( assenza/riduz.marcata del N.di spermatozoi : < 5m1n di spermatozoi X ml ) o AZOOSPERMIA OSTRUTTIVA ( chiusura dei dotti deferenti )
- per la donna , in caso di familiarità per ABORTO RIPETUTO, AMENORREA SECONDARIA e/o MENOPAUSA PRECOCE.

D) cosa si può evidenziare dagli esami ?
R) l'esame de cariotipo( mappa cromosomica ) su sangue periferico effettuato nelle donne, può mettere in evidenza :
- un'AMENORREA PRIMARIA o SECONDARIA( mestruazione mai avvenuta, mestruazione scomparsa secondariamente )
- un quadro di sindrome di Turner ( monosomia X o 45X, legata ad un'anomalia citogenetica ed una DISGENESIA GONADICA, in cui, in una donna, e'in parte o del tutto assente il cromosoma X ) ed alcune anomalie associate ad insufficienza ovarica precoce .

Sindrome di  Turner

Nel maschio , le anomalie dei cromosomi sessuali sono associate alla sindrome di Klinefelter e a ri arrangiamenti cromosomici che sono causa sia di INFERTILITÀ da FATTORE MASCHILE, che di ABORTO RIPETUTO.

Cariotipo Umano KLINEFELTER

La 2'causa maschile d'infertilita' su base genetica e'data da: MICRODELEZIONI del cromosoma Y. Tale situazione si associa ad un quadro di AZO-OLIGOSPERMIA grave . Queste " delezioni ", non sono presenti negli uomini con normale quantità di spermatozoi ( normospermici ) ed inoltre , tale delezione, viene SEMPRE TRASMESSA ai figli MASCHI . 
Per la FIBROSI CISTICA , vi è la mutazione del gene CFTR,responsabile di tale patologia , malattia ereditaria a trasmissione autosomica recessiva ( cioè presente sui cromosomi " non" sessuali e che non presenta entrambi gli alleli mutati ; qui , il gene mutato , può essere responsabile svariate situazioni che intervengono nell'infertilita maschile , quali : l'AGENESIA bilaterale dei vasi deferenti e delle vescicole seminali.

Gene fibrosi cistica positiva

 Qui la diagnosi va accertata è formulata dal consulente Andrologo/Urologo mediante l'analisi delle mutazioni CFTR e l'analisi del polimorfismo poliT e poliTG e poi con l'analisi genetica di II livello. Nella donna, quando il partner maschile e'risultato " eterozigote "( individuo che possiede nel proprio patrimonio genetico due alleli diversi dello stesso gene ) , si procede all'analisi di I,II e III livello. Anche in caso di familiarità positiva X fibrosi cistica, si procede con i test.

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