PRENATAL DIAGNOSIS and SCREENING for GENETIC ABNORMALITIES.UPDATES.
D) quali sono gli INTERVENTI MINIMI che Noi Specialisti Ostetrici-Ginecologi dovremmo fare in ogni gravidanza( Linee Guida del Ministero della Salute ?
R) Il 1’ posto spetta a quelle paz. che hanno un RISCHIO GENETICO particolare, sia per la storia FAMILIARE, PERSONALE, delle SOSTANZE che hanno assunto e alle quali sono state ESPOSTE, in quanto Noi addetti ai lavori, avremmo la responsabilità sia di contribuire al buon esito della gravidanza , sia di assicurare per molti aspetti l’INTEGRITA’ GENETICA del FETO. È chiaro che se ci fosse un RISCHIO GENETICO SPECIFICO, dovremo orientare queste paz. verso un percorso specifico, cioè un GENETISTA che identificherà il quadro e proporrà un protocollo di approfondimento diagnostico.
D) cosa fare per le pazienti che non hanno un particolare RISCHIO GENETICO SPECIFICO ?
R) In questi casi , gli interventi minimi da utilizzare sono: - lo SCREENING delle EMOGLOBINOPATIE , in quanto le TALASSEMIE sono abbastanza prevalententi nel nostro Paese, soprattutto in alcune regioni : Ecco che quindi all’inizio della gravidanza noi dovremmo richiedere sempre un esame EMOCROMOCITOMETRICO e la ricerca delle EMOGLOBINE PATOLOGICHE, pazienti che “ potrebbero essere PORTATRICI di una TALASSEMIA.
- successivamente offrire informazioni sulla possibilità di DIAGNOSI DELLA SD.di DOWN( Triso21 ) che è in assoluto l’ANOMALIA GENETICA più frequente. - poi dovremmo offrire anche un’ ESAME ECOGRAFICO per la ricerca delle anomalie o MALFORMAZIONI Fetali tra la 19’e la 21’settamana di gestazione.
Quindi: - nelle paz a BASSO RISCHIO RIPRODUTTIVO, quindi senza problematiche GENETICHE particolari, si dovrebbe offrire :
1) il TEST COMBINATO( nel 1’trimestre,11-12wks )
2) ECOGRAFIA MORFOLOGICA a 20 settimane.
Recentemente, oltre a questi 2 esami, un piccolo numero di Regioni tra cui la nostra (Emilia-Romagna) , offrono anche il DNA FETALE( NIPT ) per la ricerca, su SANGUE MATERNO, delle Trisomie autosomiche( 21, 13 e 18 ) Dobbiamo comunque dire che in questa fascia di paz( a basso rischio) i rischi di PATOLOGIA CONGENITA sono abbastanza bassi, anche se il vissuto di molte coppie e’molto variabile e quindi il modo in cui tali rischi vengono vissuti ( ansia, preoccupazione ) è diverso da caso a caso.
D) quali sono attualmente le possibilità d’indagine nella Diagnosi Prenatale delle Anomalie Congenite, e quindi rassicurare la donna gravida a tale riguardo ?
R) Dobbiamo innanzitutto dire che “ una certezza matematica” non esiste mai a tale riguardo, e ci sono vari tipi di “interventi possibili” ; occorre innanzitutto che ogni paziente abbia il DIRITTO di ricevere ADEGUATE INFORMAZIONI e poi può scegliere gli interventi che preferisce , e che possono venir dati in maniera ISTITUZIONALE( concessi dal SSN ) oppure la donna può effettuare a pagamento degli esami in piu.
D) cosa andrebbe quindi fatto dallo Specialista Esperto Ostetrico in questi casi?
R) sarebbe opportuno, per questo tipo di paziente, fare un panorama, ILLUSTRARE quali sono i PROBLEMI legati alle PATOLOGIE CONGENITE, e rassicurarla in base al fatto che la FREQUENZA di tali SITUAZIONI PATOLOGICHE è bassa.
D) quale è in assoluto la PATOLOGIA CONGENITA più frequente?
R) sappiamo con certezza che è rappresentata dalle MALFORMAZIONI con una frequenza di circa il3%., e cioè, circa 1 BAMBINO su 42, ha una malformazione( studio EUROCAT) . Poi, subito dopo vengono le ANOMALIE CROMOSOMICHE, diciamo, quelle CLINICAMENTE SIGNIFICATIVE, perché esistono altre innumerevoli prive di significato, altre responsabili di conseguenze minori: quelle RESPONSABILI di VERI PROBLEMI hanno una frequenza di 1 CASO su 270.
Poi c.’e una serie di patologie, nuove, cioè NON IDENTIFICATE fino a pochi anni fa che prendono il nome di MICRODELEZIONI o MICRODUPLICAZIONI, in pratica delle anomalie cromosomiche SUBMICROSCOPICHE , che non si vedono con il CARIOTIPO( mappa cromosomica fetale ) ma si evidenziano solamente con metodiche GENETICHE MOLECOLARI. Questo gruppo di PATOLOGIE , spesso indicate con l’acronimo CNV( copy combinant variation ) hanno una discreta frequenza, circa 1 su 100. - Poi ci sono le MALATTIE MONOGENICHE, cioè MENDELIANE e la stima è che circa 1 persona su 50 abbia UNA MALATTIA come questa, anche se nella maggior parte dei casi NON SI TRATTA di MALATTIE molto GRAVI e che si manifestano nell’infanzia, ma SOLAMENTE in periodi successivi della vita.
D) per le MALFORMAZIONI, cosa siamo in grado di proporre e di offrire ?
R) essenzialmente una ECOGRAFIA MORFOLOGICA alla 20settinana di gestazionale , fatta in “ MANI ESPERTE”, e cioè molto “ OPERATORE-DIPENDENTE , chiaramente utizzando un’apparecchio di medio-alta fascia, ad Alta Risoluzione ( H.R. ), permette di rilevare buona parte(80%) delle MALFORMAZIONI : CEREBRALI , della COLONNA VERTEBRALE, CARDIACHE, del VOLTO, dei RENI , sono verosimilmente IDENTIFICABILI a quest’epoca di gravidanza, chiaramente non tutte, ma una buona parte; NON permette di evidenziare le ANOMALIE a carattere EVOLUTIVO, cioè quelle che si sviluppano TARDIVAMENTE, in fasi AVANZATE della gravidanza o addirittura DOPO la NASCITA( a livello cerebrale, scheletrico, gastrointestinale , vie urinarie). Aggiungiamo che, una mancata diagnosi, può essere la conseguenza di un “ limite fisico” della tecnologia attuale: questo in caso di DIFETTI di PICCOLE DIMENSIONI, quali i difetti dei SETTI CARDIACI, o le ANOMALIE delle DITA e in particolar modo delle FALANGI, e come anche la PALATOSCHISI ISOLATA.
D) cosa possiamo dire a riguardo delle ANOMALIE CROMOSOMICHE ?
Dobbiamo a questo proposito considerare solo quelle che sono CLINICAMENTE SIGNIFICATIVE, cioè quelle che “ danno dei PROBLEMI: qui la frequenza, come abbiamo detto sopra , è di circa 1 CASO su 270 NATI . In assoluto, l’ANOMALIA CROMOSOMICA singola più frequente, è la SD.di DOWN o TRISOMIA 21 che ha una probabilità media di 1 CASO ogni 490-500 bambini e la cui frequenza varia molto in relazione all’ETA’ MATERNA. Per tutte le altre ANOMALIE CROMOSOMICHE sono decisamente molto meno frequenti della Trisomia 21: la Trisomia 13 è di 1caso su 6000, la Trisomia 18 è di 1 caso su 2100, la Monosomia X(45X) è di 1 caso su 5100 circa.
D) Cosa possiamo allora fare per PREVEDERE la TRISOMIA 21, la più comune, che dovremmo fondamentalmente RICERCARE e soprattutto INFORMARE?
R) sappiamo allo stato attuale che il livello minimo standard e’attualmente il TEST COMBINATO ( Combined Test ) che permette di evidenziare circa il 90% delle Trisomie 21. In alternativa, ormai diffuso in molte parti del mondo è il NIPT, ricerca del DNA FETALE su SANGUE MATERNO( vedi sopra ), che non è altro che un SUPER-TEST COMBINATO e che attualmente in varie regioni italiane viene offerto gratuitamente : funziona MOLTO BENE per la TRISOMIA 21 , facendo vedere oltre il 99% dei casi. Chiaramente, se vogliamo avere una DIAGNOSI ASSOLUTA, dobbiamo passare alla DIAGNOSI INVASIVA(100% dei casi).
D) dove funziona bene il NIPT( DNA fetale su sangue materno ) ?
R) funziona molto bene , meglio del TEST COMBINATO, sulla TRISOMIA 21, però, in realtà, è stato visto , da studi recentissimi(2020) che il TEST COMBINATO ha il vantaggio di mostrare PIÙ’ ANOMALIE CROMOSOMICHE ( uni spettro maggiore ) rispetto al NIPT. Dobbiamo considerare anche che c’è un certo numero di NIPT falliti( non c’è sufficiente quantità di DNA fetale ne sangue materno ) per cui, nel computo dei “ falsi positivi “, i 2,test SI AVVICINANO ( 3% per il Test Combinato, 2.5% per il NIPT ).
D)Quindi in sintesi, dove SBAGLIA il Test Combinato?
R) In alcuni casi di Trisomia 21, in alcuni casi di Trisomia 13, in alcuni casi di Trisomia 18, in quanto tale test NON HA una SENSIBILITÀ TOTALE nei confronti di queste anomalie.
D) dove. invece può sbagliare il NIPT?
R) può sbagliare in ALCUNE PATOLOGIE RARE , soprattutto e spesso sui CROMOSOMI SESSUALI, e NON permette di vedere le CNV( copy combinant variation ) PATOGENETICHE , che invece il Test Combinato spesso identifica.
Quindi , in sintesi, possiamo affermare che il le PATOLOGIE che il Test Combinato non vede, sono SPESSO PIÙ GRAVI di quelle che il NIPT non identifica( sfuggono ) .
Ecco che verosimilmente quindi le 2 tecniche dovrebbero essere INTEGRATE, ma molti Studiosi sono convinti che il NIPT( non invasive prenatal test su DNA fetale) dovrebbe essere ASSOCIATO ad una ECOGRAFIA MORFOLOGICA PRECOCE: se alla Ecografia genetica precocissima della 12-13 settimana, con la misurazione corretta della TRASLUCENZA NUCALE( N.T.) , mostra qualche problema( N.T. aumentata, Dotto Venoso alterato, Revese flow nella VALVOLA TRICUSPIDE ), allora una DIAGNOSI INVASIVA( prelievo dei Villi Coriali ) potrebbe essere più adeguata.
Aumentato rischio di CARDIOPATIE FETALI se : TRANSLUCENZA NETTAMENTE AUMENTATA, DOTTO VENOSO ( DV) e VALVOLA TRICUSPIDE(TR) con flusso invertito ( Reverse Flow ) all’ECOGRAFIA GENETICA della 12-13 settimana( screening PRECOCE ecografico per le Cardiopatie Maggiori )
