lunedì 21 novembre 2016

Nuove evidenze nel trattamento della Malattia Infiammatoria Pelvica( PID ) : una rassegna aggiornata. NEW TRENDS in PELVIC INFLAMMATORY DISEASE ( PID ) : an updated rewiew of evidence

La Malattia Infiammatoria Pelvica ( PID, Pelvic Inflammatory Disease ) : un'entità ginecologica ad elevato rischio di reinfezione; le indicazioni per la " pratica clinica ".
D)  cosa intendiamo per PID ? 
R)  trattasi di di un'infezione polimicrobica delle VIE GENITALI SUPERIORI  che interessa soprattutto" donne giovani e sessualmente attive ".
D) quale sarebbe la frequenza di tale patologia infettiva ? 
R)  Le stime del Center for Disease Control and Prevention di Atlanta, ci informano che ogni anno , negli USA, vengono registrati circa 750.000-800.000 nuovi casi   d'infezione nelle donne di età tra 15 e 29aa. La maggior parte di queste pazienti viene trattata a livello ambulatoriale e i microorganismi più frequentemente implicati sono: - Chlamydia trachomatis e Neisseria Goonorrhoeae, anche se risulta , da varie stime , che l'80% delle donne con infezione da Chlamydia e il 10-20% di quelle da Gonococco, siano " asintomatiche: se non trattate, il 20-30% di tali infezione evolve in Malattia Infiammatoria Pelvica ( PID ).   
D) quali sono gli esiti ( sequele ) di tali infezioni non trattate ?
R) -esiste un rischio di sterilità tubarica ( occlusione da aderenze cicatriziali  ) intorno al 20% ,
un rischio del 10-15% di gravidanza extrauterina ( tubarica ) e,
un rischio di circa il 20% di sviluppare un DOLORE PELVICO CRONICO.
Nella parte terminale di un precedente articolo pubblicato(Sett.2015) , abbiamo già  trattato gli aspetti epidemiologici ed eziologici ( causali ) di tale entità clinica ginecologica. Vogliamo pertanto ora porre l'attenzione :
1)  sulle VIE di DIFFUSIONE  di tali microorganismi, :
2) sui criteri DIAGNOSTICI  di tipo clinico per PID ,
3) sui criteri di TRATTAMENTO di queste pazienti .

VIE di DIFFUSIONE :  avverrebbe essenzialmente in 3 modi : per via interna ( intra-addominale ) , dal COLLO dell'UTERO  ( cervice ) all' ENDOMETRIO ( la mucosa che riveste internamente l'utero ) , e attraverso le TUBE  ( salpingi )  arrivando infine alla cavità addominale , provocando quindi :  ENDOMETRITE , SALPINGITE  , ASCESSI TUBO-OVARICI  , PERITONITE PELVICA ) .
tramite il sistema linfatico , attraverso le vie laterali del PARAMETRIO ( tessuto connettivo sottoperitoneale che  connette il margine laterale dell'utero e della vagina alla parete laterale della pelvi ).
molto raramente , per via ematogena (sangue ) in pazienti con tubercolosi (TBC).  Quali  dovrebbero essere le " indicazioni per la condotta clinica " ( Sistema SORT/ Strength of Recommendation Taxonomy, Tassonomia della forza delle evidenze ) :
A) e'opinione generale e quindi pratica clinica usuale affermare che : - Nessun singolo reperto clinico o dato di laboratorio e'sufficientemente sensibile o specifico da permettere una DIAGNOSI DEFINITIVA di MALATTIA INFIAMMATORIA PELVICA( PID )  
B) nelle paz in cui si sospetti una PID , o con PID lieve/moderata, DEVE essere intrapresa una terapia antibiotica per via orale a livello ambulatoriale .
C) E' consenso comune che debba venire somministrata, in paz con PID,  una terapia antibiotica a base di " CEFALOSPORINE "( antibiotici beta-lattamici battericidi ad ampio spettro  attivi sia sui germi Gram+ che sui Gram- ) ; NON andrebbero somministrati invece, (a meno di chiara sensibilità nei loro confronti ) i FLUORCHINOLONICI( per dimostrata resistenza nei confronti della Neisseria Gonhorroae, imputata frequentemente nei casi di PID ).
D)  nelle donne più giovani e ad ALTO RISCHIO ( tra i 15 e i 25anni) , non utilizzazione di un METODO CONTRACCETTIVO  " non "di barriera "( PILLOLA, SPIRALE ) , laddove per barriera intendiamo i profilattici , diaframmi, cappuccio cervicale , spugnette vaginali  , NUOVI PARTNER SESSUALI, PARTNER SESSUALI MULTIPLI, oppure partner sessuali con " sintomi "(!!) , una storia di PID o di INFEZIONI SESSUALMENTE TRASMESSE ( STD ) ,oppure , infine, un recente inserimento di un IUD (dispositivo intrauterino/SPIRALE ) , al fine di ridurre l'incidenza di PID , e' indicato lo SCREENING delle infezioni da CHLAMYDIA delle vie genitali inferiori. Le donne di razza nera sembrano esposta ad un rischio maggiore di contrarre infezioni . Un altro fattore di rischio da non trascurare sono le IRRIGAZIONI VAGINALI INADEGUATE ( lavande interne/douching )

D)  quali sono i sintomi lamentati dalle pazienti ?
R) raramente la donna è asintomatica ( senza sintomi o con sintomi atipici/scarsi ) con presenza solo di dolore in sede addominale destra alta(sottocostale) per un risentimento epatico( fegato ) da "peri-epatite" , oppure manifestano  sintomi aspecifici come: dolore lombare, nausea e vomito. Invece, nei casi " TIPICI ", sono presenti : - dolore pelvico o a livello dei quadranti addominali inferiori, anche lieve ; - perdite vaginali di nuova insorgenza e spesso maleodoranti e spesso di tipo muco purulento( mucopus ) ; - febbricola /brividi con associate dolore nei rapporti (dispareunia ) , difficoltà ad urinare ( disuria ), o perdite di sangue dopo i rapporti sessuali ( post-coitali ), associati ad alterazioni nel sangue degli "indici di infiammazione(flogosi)   : globuli bianchi ALTI , livelli alti della velocità di sedimentazione dei globuli rossi ( VES alta ) , livelli di proteina C reattiva elevati .
D) per  porre diagnosi di Malattia Infiammatoria Pelvica ( PID ) cosa deve mettere in evidenza  il Ginecologo?  
R)  abbiamo dei criteri minimi rappresentati da : - dolore evocato, alla visita  ginecologica, con i movimenti della cervice ( collo uterino ) , dolore alla palpazione dell'utero, dolore alla palpazione degli annessi ( ovaie/tube ) , a cui si aggiunge, "in mani esperte", una ecografia transvaginale , spesso suggestiva di tale patologia ; la positività dei tamponi cervicali e vaginali per Chlamidia o Gonococco o Micoplasma hominis/Ureaplasma Urealitucum.
D)  quali altre patologie possono mimare/simulare  una PID ? 
 R)  -malattie intestinali (es.appendicite acuta, malattia infiammatoria del grosso intestino( colon ) - malattie dell'apparato genito-urinario ( es. infezioni delle vie urinarie/pielonefrite, calcolosi renale ) - malattie ostetrico-ginecologiche ( es. tumori, cisti ovariche /torsione di cisti , gravidanze extrauterine ) .

 D esistono altre patologie che possono mimare in parte  una PID ? 
R) possiamo avere : - malattie gastrointestinali ( es. appendicite acuta, malattia infiammatoria intestinale/colon ) - malattie genito-urinarie ( es. infezioni delle vie urinarie/pielonefrite, calcolosi renale sintomatica ) - malattie ostetrico-ginecologiche ( es. tumori/cisti/torsioni di cisti ovariche , gravidanze extrauterine )

 D) Esistono  criteri che suggeriscono la necessità di ricovero in "ospedale" di pazienti con Malattia Infiammatoria Pelvica ( PID ) ?  
R)  fondamentalmente vogliamo ricordare  queste 5  importanti condizioni :   - incapacità di seguire o di effettuare una terapia per via orale eseguita a livello ambulatoriale    -  nessuna risposta clinica ad un trattamento antibatterico per via orale    -  Gravidanza    -  Malattia grave , con nausea/vomito/febbre elevata    -  Impossibilità di escludere altre malattie in emergenza chirurgica ( es. appendicite)    -   L' ascesso  tubo-ovarico ( complesso tubo-ovarico/piosalpinge-pioovario )

D ) quali sono attualmente i " criteri di TRATTAMENTO " della PID ? 
R )   dato che le infezioni responsabili di malattia infiammatoria pelvica sono in genere " POLIMICROBICHE ", e' d'uopo somministrare alla paziente antibiotici ad ampio spettro , per fornire una copertura antibiotica adeguata .
  
D) verso quali germi devono essere efficaci gli antibiotici? 
R)   In primis , ricordiamo:  Chlamydia Tracomatis , Neisseria Ghonorrheae, poi vengono microorganismi ANAEROBI quali Gardnerella vaginalis, Mycoplasma Hominis, Ureaplasma Urealitucum: qui, per definire l'opportunità di un trattamento associato  " di routine " in caso di PID , è dibattuto e necessitano ulteriori studi.

D) quali sono allo stato attuale le " opzioni terapeutiche " disponibili ?  
R)  OPZIONE 1  - trattamento orale in caso d'infezione Pelvica LIEVE/INTERMEDIA : Ceftriaxone 250 mg per via intramuscolare in una singola somministrazione + Doxiciclina 100mg per via orale , 2volte al di' per 14gg, associata o meno a Metronidazolo  500mg per via orale , 2 volte al dì x 14 gg
Ricordiamo che, le paz con PID di grado lieve-intermedio , possono essere trattate a livello ambulatoriale per via orale  " senza incorrere in un aumento del RISCHIO di SEQUELE a lungo termine "  e l'età delle pazienti è ininfluente sulla risposta al trattamento. OPZIONE 2   - nei casi in cui è necessario ricorrere ad un trattamento per via parenterale ( non orale/intramuscolare/endovena ) la paziente dovrà passare ad una terapia orale( doxiciclina + metronidazolo )  "solo  24-48 ore" dopo il raggiungimento di un miglioramento clinico ; * le paz. con Ascessi Tubo- Ovarici DEVONO RICEVERE UN TRATTAMENTO ANTIBIOTICO per via iniettiva ( cefalosporina di terza generazione :ceftizoxime, cefotaxime )
INTRAOSPEDALIERO x almeno 24 ore, e a volte, devono ricorrere ad ulteriori terapie, anche chirurgiche.

D) quale deve essere il comportamento clinico nei confronti dei partner sessuali di sesso maschile , di donne con PID? 
R )  essi ( se conosciuti e presenti ) devono essere valutati e TRATTATI "nei casi in cui hanno avuto rapporti sessuali con la donna nei 60gg precedenti la diagnosi".  Ricordiamo che i maschi sono " spesso ASINTOMATICI ( senza disturbi ) anche quando la LORO PARTNER SESSUALE FEMMINILE E' POSITIVA per un 'infezione da Clamydia o Gonorrea. Ecco che quindi , per ridurre il rischio di recidive , sia la donne che i loro partner DEVONO ASTENERSI dai rapporti sessuali fino al COMPLETAMENTO del ciclo terapeutico.   Inoltre le donne con PID devono ricevere un " counseling " per la PREVENZIONE delle  " MALATTIE SESSUALMENTE TRASMESSE ( MTS /STD ) e della Malattia Infiammatoria Pelvica , in quanto esiste un RISCHIO  ELEVATO di REINFEZIONE , anche dopo il trattamento del partner maschile. Consigliato quindi la ripetizione, a 3/6 mesi , degli esami per la ricerca delle infezioni sopra descritte; consigliabile sempre effettuare esami ematici per  escludere " infezioni associate " ( HIV, HCV/epatite C, SIFILIDE )

D ) esistono popolazioni cosiddette " speciali "?  
R) si'.  le paz con infezioni da HIV hanno in genere minori probabilità di risultare positive per infezioni da Chlamydia/gonorrea, mentre hanno maggiore probabilità d'infettarsi con il Mycoplasma Hominis o con Streptococcus ; gli ascessi tubo-ovarici , tra l'altro, anche se rari, sono più frequenti nelle donne con HIV

D) per la donne  in gravidanza, quale è il comportamento?
R )  la PID è poco frequente in gravidanza ; qualora si manifesti, ciò in genere avviene durante le prime 12 settimane, prima che il cosiddetto " tappo mucoso " possa agire come adeguata barriera . In caso di sospetto di infezione in gravidanza, la donna gravida DEVE ESEERE RICOVERATA in ospedale e DEVE ESSERE SOTTOPOSTA a trattamento antibiotico per via iniettiva , in quanto la PID in gravidanza aumenta il " rischio di PARTO PRETERMINE e la MORBILITA' materna.

D ) quale è il rischio di infezione Pelvica nelle donne con spirale/dispositivo intrauterino?  
R ) le donne con IUD presentano un aumento del rischio di malattia infiammatoria pelvica solamente "nelle prime 3settimane dopo l'inserimento del dispositivo ".Non esistono evidenze per la rimozione dello IUD in fase acuta della malattia; devono comunque essere sottoposto ad un attento follow-up( controlli seriati ) e i dati disponibili non evidenziano minor differenze significative di andamento dell' infezione pelvica tra le donne con IUD al rame rispetto a quelle con IUD medicato con rilascio di levonorgestrel ( IUD-LVG ) . Non esistono infine dati sufficienti per consigliare la somministrazione " profilattica di antibiotici , al momento dell'inserimento dello IUD , al fine di ridurre il rischio di sviluppare una PID.
Vogliamo infine sottolineare l'importanza dello SCREENING( selezione ) e della PREVENZIONE nelle giovani donne:  - è stato dimostrato che in giovani donne sessualmente attive ( età inferiore a 25anni ) , lo screening nei confronti delle infezioni da Chlamydia e Gonorrea , è in grado di RIDURRE l'incidenza di PID , nonché tra le donne di età superiore a 25a ma ad alto rischio.  Il controllo( screening) andrebbe effettuato almeno 1-2 volte l'anno nelle donne giovani ad alto rischio, e, TUTTE LE VOLTE che CAMBIANO partner sessuale. * va stigmatizzato l'importanza degli interventi di " counseling"( consulenza) condotti in pazienti ad alto rischio , per ridurre il rischio di sviluppare la malattia , nonché il " counseling " riguardante l'utilizzo del PRESERVATIVO , molto efficace nel ridurre il rischio di Malattia Infiammatoria Pelvica ( PID )


giovedì 10 novembre 2016

FLASH IN MEDICINA DELLA RIPRODUZIONE- FLASH IN REPRODUCTIVE MEDICINE

7 )  Confronto tra " stimolatori " per la maturazione finale dell'OVOCITA ( cellula uovo )      
-l'obiettivo è quello di confrontare un'AGONISTA dell'Ormone rilasciante le gonadotropine (Leuprolide acetato) con la Gonadotropina Corionica ( hCG ) in un programma universitario di donazione di fertilizzazione in vitro ( In-Vitro Fertilization , IVF ) .
Vengono arruolate un'adeguato numero di "donatrici di ovociti sane " di età compresa tra 21 e 33aa con adeguata riserva ovarica; le donatrici vengono sottoposte a " down-regulation con Cetrorelix ( antagonista selettivo del GnRH, anzi il 1' GnRH antagonista approvato per prevenire il picco prematuro dell' LH ) e successiva somministrazione di Leuprolide acetato ( agonista GnRH ) o di hCG (GONASI ) per la maturazione finale dell'ovocita. - quali sono i risultati ?
il N. di ovociti totali, di ovociti maturi( metafase II ), di embrioni , di embrioni crioconservati x ciclo di trattamento, sono stati decisamente " maggiori "  nel gruppo Leuprolide- trattato( GnRHa )  rispetto al al gruppo hCG trattato( GONASI ) , senza peraltro evidenziare tassi di fecondazione, impianto e gravidanza clinica statisticamente differenti nei 2 gruppi.
In conclusione  : - Il maggior N. di embrioni di buona qualità ottenuti , esprimerebbe un " picco di LH " più fisiologico indotto dall'uso di GNRHa( LEUPROLIDE/agonista ) rispetto all'hCG( GONASI ) , molto probabilmente per l'emivita più lunga dell'hCG , che potrebbe causare una " luteinizzazione "eccessiva dei follicoli reclutati, riducendo la qualità degli ovociti.

8 )  Confronto tra " predittori " ( Inibina  B e Ormone antimulleriano ) nelle donne con scarsa " risposta ovarica "( poor risponder) che si sottopongono a "fertilizzazione in vitro/ iniezione intra citoplasmatica di spermatozoi ( In vitro Fertilization/ IntraCytoplasmatic Sperm Injection )    
- Nell'ambito della procreazione medicalmente assistita ( PMA ) sono stati effettuati una serie continua di studi al fine di definire dei " marcatori " in grado di predire la risposta ovarica alla stimolazione ormonale e maggiormente di evidenziare la popolazione delle  donne "poor responder ".
Noi sappiamo quanto una " ridotta risposta ovarica " si rifletta in un " basso tasso di Fertilization " // una scarsa qualità embrionaria, e quindi infine sul successo riproduttivo. Tra i vari marcatori presi in considerazione, l'Ormone Follicolo Stimolante ( FSH ) basale ( non sotto stimolo ) e'quello più frequentemente e da maggio tempo utilizzato .
Segue , la "conta dei follicoli antrali "( Antral Follicle Count , AFC ) associata al  determinazione del volume ovarico ; abbiamo infine due marcatori che non sono altro che " proteine prodotte dalle cellule della granulosa ovarica :
1) Inibina B 
2) AMH (ormone antiMulleriano ) .
La 1' viene prodotta prevalentemente dai follicoli antrali in fase follicolare del ciclo (1'fase ) dai follicoli antrali che sono sensibili all'azione del FSH: ecco che quindi un calo di Inibina B nel sangue , comporta un aumento (>) dei livelli di FSH e conseguente diminuzione della qualità ovocitaria.
Il 2'( AMH ) è una glicoproteina prodotta esclusivamente dalle cellule della granulosa dei follicoli preantrali e piccoli follicoli antrali , e non è collegata alla fase del ciclo mestruale; la sua secrezione inizia quando i follicoli primordiali diventano follicoli primari e prosegue fino a quando i follicoli raggiungono un diametro di 2-6mm. L'INVECCHIAMENTO comporta una " diminuizione (<) dei follicoli antrali "e, conseguentemente, i livelli sierici di AMH calano drasticamente, fino a diventare " indosabili " in periodo PERIMENOPAUSALE ".
Concludiamo mettendo a confronto l'accuratezza dei livelli sierici di Inibina B/ AMH, come " predittori di RIDOTTA RISPOSTA OVARICA " : - dai dati dei numerosi studi effettuati, si evince che i livelli di INIBINA B , misurati in 5'gg del ciclo, sarebbero decisamente più INDICATIVI  ,sia rispetto ai valori basali, ma anche rispetto a quelli dell' AMH ( ormone antiMulleriano ). Ciò si associa pertanto ad una decisa maggiore predittivita' di efficacia di PMA( procreazione medicalmente assistita) in termini di raggiungimento di GRAVIDANZA, di un più accurato " counseling " per le pazienti con SCARSA PROGNOSI RIPRODUTTIVA , evitando di sottoporle a "inutili stimolazioni ormonali ".

9 )  Protocolli di STIMOLAZIONE OVARICA ( induzione dell'ovulazione ) nella fecondazione in vitro ( IVF, In-Vitro Fertilization )   : l'importanza della stimolazione " LEGGERA "( mild ovarian stimulation )        - negli ultimi 20 anni , i tassi di gravidanza per le paz. sottoposte a fecondazione in vitro (IVF), sono significativamente aumentate . Alcuni dei passi in avanti più rilevanti ottenuti, sono dovuti sicuramente all'introduzione della STIMOLAZIONE OVARICA CONTROLLATA. ( Controlled Ovarian Stimulation, COS ) per indurre lo sviluppo di FOLLICOLI MULTIPLI.  D) quale è lo scopo principale  della stimolazione leggera ?  R) e' quello di mantenersi il più vicino possibile alla " fisiologia ovarica ",e, da studi recenti e preliminari, pare proprio che tale approccio sia utile sia all'OVOCITA(cellula uovo) che all'EMBRIONE e anche in termini di RECETTIVITA' ENDOMETRIALE (strato mucoso interno dell'utero ove avviene l'annidamento ).   Un momento fondamentale per la COS, e'stato l'introduzione e l'impiego  dei GnRHa ( Gonadotrophin Realising Hormone agonist/ormone agonista rilasciante Gonadotropina ) a metà della fase luteale (2'fase del ciclo mestruale ) , al fine di ottenere la " down-regulation(soppressione) dell'IPOFISI, e quindi , il totale controllo del ciclo .
D) cosa prevede la " MILD STIMULATION ?( stimolazione leggera ):
R) essa prevede l'utilizzo di dosi più basse di gonadotropine+ un numero inferiore di giorni di stimolazione, sperso associando farmaci x via orale per rendere meno complessa la stimolazione e migliorando la " compliance" della paziente, riducendone l'incidenza di complicanze ( Iperstimolazione ovarica , Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS )e migliorandone gli aspetti generali di economia sanitaria(costo dei farmaci , costi legati alle complicanze della gravidanza ). Questi protocolli di stimolazione " leggera"( mild ), hanno quindi tassi inferiori di " drop-out, e , pare che permettano di ottenere una " MIGLIORE QUALITÀ OVOCITARIA "associata ad una maggiore RECETTIVITA' ENDOMETRIALE , rispetto agli schemi tradizionali.
D) in pratica , come viene attuata la " mild stimulation "?  
R)  la fecondazione in vitro (IVF), sappiamo dai dati rilevati nell'ultimo decennio , che presenta un tasso di  bambini in braccio "/ciclo iniziato pari a circa il 20-25% , e parliamo quindi di circa 250.000 bambini nati da procreazione medicalmente assistita ( PMA ) con un tasso di gravidanze gemellari del 25% e del 2.5% di gravidanze " trigemine ". La " stimolazione ovarica leggera"( mild ) mira ad ottenere meno di 8 OVOCITI , con una stimolazione più breve e una riduzione della dose di FSH esogeno (a basso dosaggio) pari al 25-27% .
D) quali sono gli effetti negativi della stimolazione ovarica ?  
R)  sappiamo che l'induzione dell'ovulazione può provocare " ANOMALIE negli OVOCITI ", alcune delle quali sono di tipo " cromosomico o morfologico ". Sappiamo inoltre che l'anomalia cromosomica può essere CORRELATA  sia all'età materna , ma anche ai " regimi di stimolazione ".
Utilizzando in studi prospettici la " DIAGNOSI GENETICA PREIMPIANTO ", che va ad analizzare gli effetti della MILD STIMULATION ( leggera ) , rispetto ai protocolli tradizionali ( lunghi ) sulla " segregazione dei cromosomi durante la meiosi", verificando : - un N.maggiore di ovociti ottenuti con IVF convenzionale, ma: - una % decisamente superiore di embrioni con NORMALE MORFOLOGIA e CROMOSOMICAMENTE NORMALI con la stimolazione leggera (mild ) rispetto a quella tradizionale . Da non trascurare , inoltre , da studi recenti , gli effetti " negativi " della stimolazione ovarica eccessiva sulla " RECETTIVITA ENDOMETRIALE , probabilmente legati ad avanzata " maturazione dell'endometrio "e alla attività " disfunzionale " del recettore del PROGESTERONE . Tale eccessiva , disfunzionale " maturazione "dell'endometrio , può portare ad ASINCRONIA tra EMBRIONE e ENDOMETRIO, e quindi a riduzione delle % d'IMPIANTO.
In conclusione :
- E' possibile ottenere IVF ( fecondazione artificiale /in vitro ) con una STIMOLAZIONE LEGGERA, utilizzando un protocollo lungo con un un GnRHa ( agonista ), nelle donne con una prognosi favorevole. La somministrazione di una dose "significativamente ridotta " di rFSH( 100UIrispetto a 150UI di FSH ricombinante/ recombinant Follicle - Stimulating Hormone ) e un N.inferiore di embrioni trasferiti , determinano rischi  e costi minori della Fecondazione Artificiale ( IVF ) , senza ridurre il tasso di gravidanza .